胰岛素帝国：有生意，无兄弟_风闻

　　只专注一种药物就成为制药巨头的，只有诺和诺德

　　46年前，中国的一项发明震惊世界。

　　1966年7月15日，世界顶级期刊《Science》上发表了一篇小短文：《红色中国的全人工合成胰岛素》，记载了中国首次人工合成结晶牛胰岛素的事情。

　　这是一项始于1958年的研究，中国抢在了世界所有国家之前，人工合成了牛胰岛素。

　　这是全世界第一个全人工做出来的蛋白质，被视作中国药物研发领域的突破，成就堪比当时刚刚成功试爆的原子弹。

　　不过，在当时的特定历史条件下，即便是Science这样的学术期刊也不能免俗，在参与研发的中国学者名字后面加上了“30年代毕业于慕尼黑大学”、“在德克萨斯大学拿到博士学位”、“剑桥大学1951年博士毕业”等字眼。

　　但这并不影响新中国在药物研发上的地位。瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席蒂斯利尤斯1966年4月30日到访中国，评论道：“美国、瑞士等都未能合成它（胰岛素），但你们在没有专长人员和没有丰富经验的情况下第一次合成了它，我很惊讶。”

　　当年的Science杂志记载，人工合成牛胰岛素的事情最早发布在一家法国媒体上，毕竟当时中法在科学交流方面比较密切。事实上，与新中国关系好的，又何止法国。

　　早在1962年，有一家友好的外资药企就向中国出口了胰岛素制剂。这家公司就是丹麦的诺和诺德。

　　丹麦是西方国家里第二个同新中国建交的国家，上世纪50年代就升级为大使级外交关系。早在1957年，双边就签署了贸易协定，因此在60年代，中国就已经有了进口胰岛素。

　　诺和诺德以胰岛素起家，近百年来一直以胰岛素闻名，在一个狭窄的赛道中几乎做到极致。这家公司是胰岛素领域的代表，经历了百年你争我夺的恩怨，终成大器。

　　01

　　师徒阋墙

　　糖尿病大概是历史上最早被发现的疾病之一。

　　古希腊、古埃及、古印度和古代中国，四大文明古国在不同历史时期都独立发现了糖尿病。虽然记载比较简略，但有两条是比较明确的：患者“尿多”、“尿甜”。

　　很多古籍都写到糖尿病患者的尿能够吸引蚂蚁，但招蚂蚁和甜具体怎么画上等号的，也只有留给后人想象了。

　　真正有文献记载的是1776年英国医生马修·多布森，他真的尝了好多糖尿病人的尿，同时进行研究，证明其中的甜分来自于葡萄糖。另外马修尝后发现：糖尿病人的血也是甜的。

　　很长一段时间以来，糖尿病都是不治之症，直到1889年，德国两位生物学家发现：狗的胰腺里含有一种维持血糖浓度的正常物质。很多科学家都想把这种物质从胰腺里提炼出来，但均以失败告终，提取物里包含大量杂质，引发严重副作用。

　　图 | 胰岛素最初的四位发明人

　　故事的转折点发生在1920年。年仅30岁的外科医生弗雷德思克·班廷在加拿大安大略省开设私人诊所，这年的10月30日，他来到医学院图书馆查阅资料，无意间被一篇发表于《外科、妇科和产科》杂志上的文章深深吸引。

　　那是明尼苏达大学摩西·巴伦教授撰写的一份“胰腺结石的死亡案例”。巴伦在进行尸检时发现：结扎胰导管可以使分泌胰酶的细胞萎缩，而胰岛细胞却不受影响。

　　这篇文章给了班廷很大的启发，他有了一个大胆的想法：“结扎狗的胰导管，6到8个星期后胰腺萎缩，然后切下胰腺进行抽提。”

　　班廷向他的母校多伦多大学求助，当时糖代谢领域的权威麦克劳德教授资助了他。**1921年暑假期间，班廷与助理一起，用8个星期时间成功在胰腺中获得提取物。**他们称这种溶液为“胰岛蛋白”，后统一更名为“胰岛素”，并沿用至今。

　　图 | 胰岛素发明人班廷曾登上加拿大邮票

　　但是，这件事情被后世演绎出两个版本。

　　一种说法是，麦克劳德看到小伙子班廷研究出了成果，不动神色派自己人打入班廷团队，最终拿到了胰岛素专利；另一种说法是，麦克劳德看到班廷团队提取物依然有缺陷，才自己接手后续研发。

　　1923年10月，班廷和麦克劳德因为胰岛素共同拿到了诺贝尔奖，但双方彼此看不惯，都觉得对方没出多少力气，却获得了天大的荣誉。

　　02

　　明争暗斗

　　这场诺贝尔奖之争，背后可能是有人操盘的。

　　1922年，也就是胰岛素刚研究出来的第二年，这个新鲜东西正好被两位丹麦科学家关注到。

　　他们是正在美国耶鲁大学搞研究的克罗夫妇。丈夫奥古斯特·克罗是1920年诺贝尔生理学奖获得者；妻子玛丽则是一位医生，同时也是一位二型糖尿病患者。

　　可能是因为患病的原因，胰岛素让夫妻二人着迷。因此，奥古斯特在1922年对麦克劳德的实验室进行了两次考察，并会见了主要研究人员，随后就向诺贝尔奖委员会写了提名信。

　　当然，诺奖获得者不会白白提名，奥古斯特想的是，把麦克劳德的胰岛素技术引入丹麦。

　　拿到配方后，夫妇二人赶回哥本哈根，第二天就开始了胰岛素产品的研制。

　　1923年的春天，诺德胰岛素实验室成立，这也被视为是诺和诺德公司诞生的元年。

　　奥古斯特夫妇很有经济头脑，当时就想到了融资。他们从Leo制药手中拿了一笔钱，作为诺德实验室的启动资金。

　　1923年3月，诺德实验室从牛胰腺中首次提取到少量胰岛素，很快制成了斯堪的纳维亚半岛的首支胰岛素产品。Leo制药作为出资人，要求首款产品要体现Leo的价值。所以诺德实验室给第一款胰岛素起了颇为时髦的名字：Leo胰岛素。

　　图 | 诺德实验室最早产品Loe胰岛素

　　从班廷和麦克劳德手里拿到胰岛素专利，奥古斯特棋高一着。但后面发生的事情，就有点出人意料了。

　　1923年，奥古斯特聘请了一个机械工程师哈拉尔德·佩德森，他的弟弟索瓦尔德·佩德森也在诺德实验室工作，做化学工艺工作。

　　**佩德森两兄弟一个做研发，一个做技术，很快就掌握了胰岛素生产的诀窍。**工作一年之后，弟弟因为与老板意见不和而被解雇，哥哥一气之下也离职了，两人决定单干。

　　很快，在1924年春天，佩德森兄弟成功地生产了一种稳定的液体胰岛素产品，他们称之为Novo胰岛素。同时，哥哥还设计了一种特殊的注射器，能确保患者可以舒适地给自己注射正确剂量的胰岛素。

　　图 | Novo胰岛素

　　兄弟俩做研发和工艺很在行，对药品销售却一窍不通。明知道自己产品好，市场上却卖不动，当年也没有“集采”、“招标采购”，佩德森兄弟只能去找老东家诺德实验室碰碰运气，提出能否两家联合营销。

　　诺德实验室不吃回头草，拒绝了佩德森兄弟。他俩不得不在1925年2月16日成立新公司，并将其命名为“诺和”。

　　这次的谈判失败，也拉开了诺和与诺德两家公司长达半个世纪的争斗。

　　03

　　对薄公堂

　　20世纪30年代从动物胰腺中提取的天然胰岛素，作用时间都很短，糖尿病患者每年都必须多次注射，大大限制了临床使用。

　　为此，诺和与诺德两家公司都将注意力转向开发长效胰岛素。1936年，诺德的科学家发现，通过在**胰岛素中加入一种叫鱼精蛋白的蛋白质，可以延长胰岛素的作用。**不过，这款新产品在临床上有个致命缺陷：是患者在使用前必须添加一种中和液。

　　同一时期，诺和公司也在开发长效产品：含锌精蛋白胰岛素。比诺德公司更高明的是，**诺和公司直接把中和液体加入产品之内，**患者只需摇晃一下便可注射使用，产品在1938年推向市场，大获好评。

　　仅仅两年的时间，诺和就将产品进行升级换代，抢占市场。作为老东家的诺德受不了了，提起了诉讼。

　　诺德认为：**诺和用的是诺德公司研发的长效胰岛素专利，而佩德森兄弟却否认这一指控。**最终法院判决的结果是，诺德一票险胜，诺和的长效胰岛素产品销售额中，需要给诺德公司分一部分“专利费”。

　　这场官司让诺和的产品利润下滑，促使佩尔森兄弟寻找含锌胰岛素的产品替代方案。1944年，诺和研制出多种速效和缓效胰岛素产品，再次获得了市场的广泛欢迎。

　　图 | Novo实验室员工合影

　　而诺德也同步开发自己的预混胰岛素。1946年，诺德公司的预混精蛋白胰岛素系列产品被开发出来，并在1950年美国获批上市。

　　**两家公司你争我赶，使胰岛素产品快速更新换代，大大降低了糖尿病患者的使用难度。**胰岛素快速发展，成为五六十年代全球医药行业最畅销的产品之一。

　　04

　　分久必合

　　俗话说“一山不容二虎”。诺和与诺德这两家公司都想一口吃下全世界的糖尿病市场，相互竞争不断，产品彼此迭代长达数十年。

　　胰岛素治疗按照产品迭代分类：1921年，猪/牛动物胰岛素为第一代产品；1980年，人胰岛素为第二代产品；1990年，胰岛素类似物为三代产品。

　　20世纪50年代起，长效胰岛素在全球广泛使用，很多糖尿病患者却出现了过敏症状。诺和与诺德两家公司的科研人员又开始专注于产品提纯，尽量避免杂质和抗体的产生。

　　1974年，诺和公司从猪身上提取出一种高纯度的动物胰岛素，并将该产品推向市场。这是世界上第一种与人类胰岛素相同的制剂。

　　随后，诺和公司分别在1984年和1987年成功研发出首支人胰岛素以及重组人胰岛素。

　　就在诺和公司积极研发基因重组技术的同时，诺德公司也做出相应布局，在1985年首次推出重组人生长激素的产品。

　　进入到20世纪80年代，诺和与诺德公司两家公司的缠斗越发激烈，已共同占据70%欧洲和20%美国的胰岛素市场。

　　但他们不是没有对手。

　　早年间，同样拿到麦克劳德专利授权还有美国礼来公司、法国的安万特公司。两家在胰岛素产品研发和市场上都很凌厉。

　　诺和与诺德这一对百年冤家，开始考虑重新复合。

　　**1989年1月，诺和、诺德正式合并，成为今天的诺和诺德。**它们分别是当时全球第二和第三名的胰岛素的生产制造商，合并之后当之无愧成为全球第一，结束了持续60年的恩恩怨怨。

　　05

　　竞争加剧

　　合并之后，诺和诺德的胰岛素生产成本大幅下降。按照时任CEO的设想，公司将建立全面的糖尿病治疗产品线，以满足患者的个体需求，实现个体化治疗。

　　同时，诺和诺德还研发出全球首支预充式胰岛素注射笔，在美国设立分公司，直面挑战礼来，大力抢占美国市场。

　　不过，直到1999年三代胰岛素——门冬胰岛素的获批上市，诺和诺德才打破礼来在美国胰岛素市场的统治地位。

　　除了布局全线胰岛素产品之外，诺和诺德于1996年还推出了治疗血友病的特效药——“诺其(依他凝血素α)。这是一款重组凝血因子，可促进VIII或IX因子抑制剂患者的安全有效凝血。

　　在最近议论火热的生长激素领域，诺和诺德也有研究。

　　两家公司很早就发现，提纯胰岛素的过程中能提炼出生长激素。20世纪60年代，丹麦“童话大王”安徒生还曾向诺德的管理层建议：公司可以涉足生长激素领域的研发。

　　1973年，诺德公司推出第一支生长激素Nanormon。

　　1999年，诺和诺德还在全球推出了第一支“水针”生长激素“诺泽”，一举打败了当时全球生长激素领域霸主的基因泰克。

　　至此，诺和诺德已覆盖糖尿病、血友病、生长发育的三大治疗领域，内分泌领域治疗成为公司的核心。

　　糖尿病又称“富贵病”，随着经济水平的提高，全球患者人数逐年上升，从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿。

　　面对这样的庞大市场，诺和诺德研发就更卖力了。2000年之后，三代的门冬胰岛素先后推出不同时效的品规，形成了“诺和锐”等系列产品。

　　但竞争对手也不是吃素的。2000年4月，赛诺菲的甘精胰岛素在美国获批。这是当时三代胰岛素中唯一的长效产品，很快成为重磅炸弹，瓜分市场份额。

　　诺和诺德也留有后手，2005年，全球首款GLP-1产品艾塞那肽获批上市，掀起了糖尿病市场新一轮的争夺战。

　　2006年，诺和诺德、礼来、赛诺菲在全球胰岛素市场逐渐形成“三分天下”的格局。健识局查阅诺和诺德近15年的财报发现，公司收入已从2006年的387.43亿丹麦克朗，跃升至1269.46亿丹麦克朗。

　　特别是在2012年，诺和诺德推出新一代胰岛素类似物后，收入开始大幅增长。

　　尽管诺和诺德在2016年即已突破千亿营收大关，但由于多款胰岛素专利陆续到期，仿制药上市，此后的几年间营收增幅明显放缓。为此，诺和诺德加紧研发，2019年全球首个口服GLP-1索马鲁肽正式在美国获批上市。

　　放眼全球，诺和诺德唯一“难啃”的大市场，就是中国。

　　1962年把产品卖到中国后，诺和诺德沉寂了很长一段时间。直到1994年，诺和诺德才决定正式开启公司在华的投资和生产销售活动。

　　1997年，诺和诺德中国研发中心成立，这是跨国制药公司在中国建立的第一个生物医药研发机构，在当时是一个史无前例的创举。

　　2005年开始，诺和诺德多款长效胰岛素、利拉鲁肽等大批降糖尿新药陆续登陆中国市场。根据公司2020年财报显示，诺和诺德在中国区的收入是140.84亿丹麦克朗，约合21.54亿美元。

　　高歌猛进之际，胰岛素市场却传来噩耗。今年1月，国家医保局副局长陈金甫在国务院例行吹风会上明确，生物类似药和中成药集采是制度性要求，而医保部门将计划在2021年开展胰岛素专项集采。

　　这意味着，今后中国胰岛素市场的规模将大幅缩减。时过境迁，从1923年那间小小的实验室成立至今，98岁的诺和诺德想要在中国继续保持胰岛素霸主地位，需要新思路。