新冠疫苗“一针就灵”？腺病毒疫苗来了！_风闻

　　根据当前的临床研究数据估算，克威莎在接种后6个月时防护有症状感染的能力略有下降，但依然符合世卫组织标准。

　　撰文 | 方婧玉

　　近日，一种只需接种一针即可提供保护的新疫苗——重组腺病毒新冠疫苗克威莎获得监管部门正式批准，并开始进入多个省份的新冠病毒接种计划。

　　中国的第一支新冠疫苗，可以追溯到2020年的最后一天。那一天，药监部门批准了来自国药集团的一款新冠灭活疫苗，自那之后，大范围的新冠疫苗接种行动在中华大地上开始了。几个月间，陆续有新的灭活新冠疫苗、重组蛋白新冠疫苗获得正式批准及紧急使用许可。要达到起效的抗原水平，前者需要接种两针，后者需要接种三针。

　　克威莎上市后，其“单次剂量即可实现有效防护”的特性对广大群众，尤其是医护人员有着不小的吸引力。然而，在我国稍显“年轻”的重组腺病毒疫苗克威莎，能否挑起抗疫的“大梁”；相比于国外的数种同类的重组腺病毒疫苗，性能和安全性又存在怎样的差异？

　　“起了个大早，赶了个晚集”

　　的腺病毒疫苗

　　众所周知，新冠病毒表面的刺突蛋白（Spike Protein，也就是俗称的S蛋白）在给了它独特的“王冠造型”之外，还是它在人体内传播所必需的工具。只有刺突蛋白成功和细胞表面的“接头站”ACE2结合以后，新冠病毒才能成功进入细胞内部。针对SARS病毒和新冠病毒的实验室研究发现，如果能让免疫系统提前记住刺突蛋白的样貌，在病毒攻击下呼吸道之前，机体就能产生足够的抗体来干扰刺突蛋白和细胞“接头”，抵御病毒感染。

　　图说：新冠病毒依赖刺突蛋白（橘黄色）和ACE2（淡蓝色）结合，才能进入细胞

　　有了明确目标之后，科学界很快启动了新冠疫苗的研发工作，为了尽可能研制出效果最佳的疫苗，不同国家的科学家“兵分四路”，研发出了如今我们所熟知的四类新冠疫苗——灭活病毒疫苗、重组蛋白疫苗、mRNA疫苗和重组腺病毒疫苗。

　　和前三种分别由病毒的尸体或是身体残部做成的疫苗不同的是，**重组腺病毒疫苗是由大量不具有复制能力的活病毒构成。**这些病毒通过基因改造，被套上了新冠病毒刺突蛋白这一“马甲”，当这些“套了马甲”的腺病毒进入人体后，免疫系统会迅速启动对病毒的免疫反应，并记住这些病毒……的“马甲”，产生针对新冠病毒刺突蛋白的免疫应答。由于活病毒引起的免疫应答通常比病毒的“尸体”更强烈，所以在理论上，重组腺病毒疫苗的防护效力比传统工艺的灭活疫苗更优秀。

　　当然，对于我国来说，重组腺病毒疫苗技术还存在一个潜在的优势。在2013-2016年西非的埃博拉病毒病大流行后，为了避免这一可怕的大流行重演，多个国家开展了研制埃博拉病毒病疫苗的工作。2017年，由陈薇院士团队所研发的埃博拉病毒病疫苗获得批准，该疫苗正是采用了重组腺病毒技术。埃博拉病毒病疫苗的研发，使我国研究人员充分接触了重组腺病毒疫苗技术，因此在新冠大流行期间，陈薇院士的团队得以迅速启动重组腺病毒新冠疫苗的研发和生产工作，克威莎甚至成了世界上第一个于同行评审期刊发表I期临床研究（2020年5月于《柳叶刀》）和II期临床研究（2020年7月发表于《柳叶刀》）的重组腺病毒新冠疫苗。

　　去年，很多人曾推测克威莎可能会是中国第一个获批的新冠疫苗，然而，2020年12月31日，国药疫苗获批，2021年2月6日，科兴疫苗获批，两支疫苗均是灭活疫苗。一直到2月25日，康希诺的腺病毒疫苗与武生的灭活疫苗同时获批，颇有些“起了个大早，赶了个晚集”的味道。

　　重组腺病毒新冠疫苗5兄弟

　　截至今天，全球范围内共有5种广泛使用的重组腺病毒新冠疫苗，分别是：

　　阿斯利康公司和牛津大学联合研发的AZD1222；

　　强生公司旗下杨森制药研发的Ad26.COV2.S；

　　俄罗斯加马列亚流行病与微生物学国家研究中心研发的卫星V**（Sputnik V）和卫星Light（Sputnik Light）****；**

　　解放军军事科学院和康希诺公司联合研发的克威莎**（Convidecia）****。**

　　而在国外研发的四种重组腺病毒疫苗中，尽管俄罗斯的卫星V早于2020年8月就获得了俄罗斯的批准，但由于种种原因，该疫苗在俄罗斯之外的推广困难重重，其接种量大多来自于俄罗斯本土。

　　于2020年12月30日获得英国监管机构批准的AZD1222，目前已经获得了145个国家/地区的批准，无疑是应用范围最广的重组腺病毒疫苗。

　　至于杨森的Ad26.COV2.S疫苗，尽管其起步明显晚于竞争对手（该疫苗2021年3月于欧盟获批，4月于美国获批），但凭借可以单剂量完成接种的优势，也在短短两个月内赢得了46个国家/地区的批准，并成功纳入了世界卫生组织的COVAX计划。

　　实际上，以Ad26.COV2.S疫苗在临床研究中表现出的“单剂量和双剂量接种均高度有效”的特性，加之该疫苗引发血栓性疾病的风险远低于AZD1222，业内人士在其上市后纷纷哀叹：若杨森公司能更快推进该疫苗的上市流程，Ad26.COV2.S疫苗是很可能超越AZD1222成为重组腺病毒疫苗领域“老大”的。

　　由于重组腺病毒疫苗的生产工艺相对成熟、产量较高，且保存条件不像mRNA疫苗那般严苛，在大多数灭活疫苗和mRNA疫苗供应受限的地区，重组腺病毒疫苗成为了当地卫生监管部门的优选。

　　根据当前的临床研究数据，各种重组腺病毒疫苗之间的防护力基本相似。所以，各支疫苗的可及性、使用的便利性和安全性，成为了大家所关注的重点。

　　不幸的是，此前“出尽风头”的AZD1222，恰恰在安全性上翻了跟头。今年的3月3日，奥地利的卫生主管部门紧急叫停了一个批次AZD1222的接种（后于3月9日恢复），原因是该国接种了该批次疫苗的居民中有2人出现了血栓性疾病，其中一人因此而丧命；随后不久，德国保罗-埃里希研究所（德国联邦疫苗监管机构）因记录到了7例疫苗接种后的罕见血栓性疾病［其中6例为颅静脉系统血栓形成（CVST），1例为弥散性血管内凝血（DIC）］，宣布暂停AZD1222接种。虽然在欧洲药品管理局和世界卫生组织的建议下，德国于3月19日重启AZD1222的接种，但保罗-埃里希研究所在同一时间与医学科研机构组成联合调查团，以彻查AZD1222和血栓性疾病的关系。

　　而随着3月28日联合调查团在预印本期刊网站Research Square发表其调查结果（该论文后于4月9日发表于《新英格兰医学杂志》），证实AZD1222与CVST和DIC有关，多个开展了AZD1222接种的地区（包括德国、法国、芬兰、瑞典、意大利和加拿大）采取了预防性措施，限制或暂停了疫苗于高危人群（55-65岁以下人士）的接种，这款曾被阿斯利康抱有巨大希望的疫苗，不得不接受其在欧洲的市场被其他疫苗蚕食的命运。

　　糟糕的是，由于有部分学者认为AZD1222的血栓性疾病风险“可能是重组腺病毒疫苗的类效应”，其他三款重组腺病毒疫苗（卫星Light当时尚未获批）也面临了巨大的压力。其中杨森的Ad26.COV2.S疫苗甚至因为在美国出现了接种者罹患CVST和血栓性血小板形成性紫癜（二者均为十分危险的血栓性疾病）的事件，一度被美国FDA宣布暂停使用，直到调查显示该疫苗的血栓性疾病风险并不显著时，才得以重新上市。而远在大洋彼岸的俄罗斯加马利亚所和中国康希诺公司也纷纷抛出声明，表示二者生产的疫苗未发现和血栓性疾病有关，舆论才得以平息。

　　血栓的争议结束了，围绕腺病毒疫苗的争议却远没有结束。尤其考虑到，重组腺病毒和其他活病毒一样可以感染细胞的特性，会导致其适用人群和不良反应均和其他技术路线的疫苗（尤其是灭活疫苗或重组蛋白疫苗）存在一定差异。

　　杨森：

　　接种28天，防护有症状66.1% ，防护重症/致死性新冠85.4%。

　　副作用：需要治疗的流感样症状发生率26.4%，安慰剂6%。

　　阿斯利康：

　　防护有症状感染67.1%，防护重症100%。

　　副作用：流感样症状、头痛52.6%、疲劳53.1%、肌痛44%、寒战31.9%、关节痛26.4%、恶心21.9%、发热41.5%。

　　卫星V：

　　防护有症状91.6%，防护重症100%。

　　安全性数据未披露，但最常见的依然是流感样症状、注射部位反应和头痛。

　　近日，著名医学期刊《柳叶刀》上收到了部分学者对重组腺病毒疫苗领域最早“入场”的卫星V临床试验数据透明度的质疑。来自俄罗斯高等经济学院的质疑者认为卫星V的III期临床试验中，目标志愿者人数几经更改，导致亚组分析可能陷入样本过少的情况；而来自美国天普大学的质疑者则直接要求试验方公开全部源数据及试验各流程细节，并以论文附表中的多处数学错误作为依据，认为试验数据可能存在造假。随后，卫星V的研究主导人员在《柳叶刀》上刊登回信表示有关数据错误的来源为“笔误”，并认为试验招募志愿者和进行随机化分析的流程符合有关规范。

　　当然，近段时间对于重组腺病毒疫苗而言，也并不全是坏消息。自3月4日接受欧洲药品管理局滚动审评的卫星V，有望在月内获得批准；而克威莎在于3月22日获得匈牙利有关部门的紧急使用许可后，也于近期通过了欧盟的GMP认证，这至少意味着康希诺具备了将疫苗进口至欧盟国家的基本条件之一。

　　单剂量新冠疫苗来临，

　　如何考虑接种计划？

　　最近一个月以来，克威莎陆续进入了全国各地的新冠疫苗采购计划，并开始向部分地区的新冠疫苗接种点配送。作为国家药监局当前唯一批准的单剂量新冠疫苗，从康希诺发布的临床研究的数据看，单剂量克威莎在接种后28日，防护有症状感染（防护率65.28%）和重症新冠肺炎（90.07%）的能力完全符合世界卫生组织的有关标准（有症状感染防护率≥50%）。而在很多人关心的“单剂量疫苗的防护效力会不会下降更快”这一方面，根据当前的临床研究数据估算，克威莎在接种后6个月时防护有症状感染的能力略有下降，但依然符合世卫组织标准。

　　最后，值得注意的是，作为一种重组腺病毒疫苗，克威莎能实现单剂量免疫，但其适用人群和不良反应却较我国当前使用的其他疫苗狭窄得多。相比灭活疫苗，接种克威莎后发生流感样症状（低热、肌肉痛、头痛、乏力等）的概率远高于前者，通常，此类不良反应持续时间通常很短（1-2天），并可通过服用解热镇痛药缓解。而且正如其他减毒活疫苗一样，为防止疫苗病毒形成侵袭性感染，克威莎不能用于患有免疫缺陷性疾病，或正在服用免疫调节剂/免疫抑制剂的患者。

　　PS：接种策略选择参考

　　推荐接种克威莎——不愿或没有条件接受多剂量新冠疫苗，或在短时间内有出国/境需求。

　　三种疫苗均可选择——健康成年人，不在意具体的接种方案，对克威莎的流感样症状副作用有心理准备。

　　推荐接种灭活/重组蛋白疫苗——对克威莎的流感样症状副作用接受程度不佳，或存在控制良好的、不禁忌接种活疫苗的慢性疾病（例如高血压、高血脂、偏头痛等）。

　　仅可考虑接种灭活/重组蛋白疫苗——存在控制良好的、但禁忌接种活疫苗的慢性疾病（如风湿病），或服用免疫调节剂/免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤、依那西普等）。

　　（本文作者系传染病临床科研人员。）

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　　[20]图源：Nature Reviews Microbiology 7(3), 226–236 DOI: 10.1038/nrmicro2090