陈根：从双针疫苗到单剂疫苗，新冠疫苗还将走向混合双打？_风闻

文/陈根

新冠肺炎疫苗当之无愧地成为近年研发过程最快的疫苗。目前可施打的六支新冠疫苗，莫德纳、辉瑞、强生、阿斯利康、俄国卫星5号和中国科兴，正在全球范围内被大规模接种。但伴随着大规模接种的铺开，因疫苗而引发的困惑也随之而来。

新冠疫苗，打一针够不够？是否必须打两针？如果是，间隔多久效果最好？为什么部分地区会出现**“跳针”**现象？在单剂疫苗问世和第一针疫苗效果跟踪观察数据陆续公布之际，这个问题不断引发关注。

**与此同时，为了缓解新冠疫苗供应不足等挑战，不同疫苗“混合接种”的策略在国际上获得了关注，**但一直以来尚缺乏有关此类接种方案的免疫原性（immunogenicity）、反应原性（reactogenicity）或安全性的数据。随着实验数据的出炉，混合疫苗又会成为人们的新选择吗？ 、

一针还是两针？

对于大多数疫苗来说，其实都需要两针接种。如果第一针为“初免”针，那么第二针就是“加强”针。一针**“初免”一针“加强”****，这样才能达到激活免疫系统记忆细胞和增强免疫应答的效果**。究其原因，身体免疫系统初次跟疫苗相遇时，会激活两种重要的白血球（白细胞）。

第一种是B浆细胞，主要功能是产生抗体。但它们寿命不长，初次接种疫苗后开始几周身体里有大量抗体**，而不注射第二剂疫苗的话，抗体数量酒会锐减**。并且，第二剂疫苗还会启动“B细胞成熟”的过程。这个过程结束后，作为“精锐力量”的B细胞进入脾脏，在那里完成发育。这意味着**，**增强剂疫苗不但会使B细胞数量增多，产生的抗体杀敌也更精准。

另一种是T细胞，又叫T淋巴细胞，能识别和杀死不同的病原。其中一种叫记忆T细胞，如果没有碰到病毒，在体内可以存活几十年。这意味着有些疫苗可以终身免疫。但****关键在于，这种T细胞只有在注射了第二针疫苗之后才会大量产生。

因此**，疫苗接种需要通过注射疫苗后续增强剂，让身体第二次接触抗原，即病原体上触发免疫系统的分子，从而激活第二阶段的免疫反应**。尽管现在还没有证据说明现有疫苗，不管是打一针还是两针，能够阻止病毒传播。但临床数据已经显示，打一针疫苗明显不够。临床三期试验数据还显示，打两针疫苗后血液里的抗体和T细胞数量比只打一针要多得多。

此外，从群体的角度看，接种一针疫苗与两针疫苗短期内对感染率产生的影响，以及长期对疫情带来的变化也有所不同。

为了探究该问题，研究人员们设计了一个流行病学模型，而模型本身基于一个很简单的假设：无论是接种了一针疫苗、两针疫苗、还是没有接种疫苗，个体的免疫力均会随着时间的推移而下降。此外，研究人员们也在模型里考虑了两针疫苗接种间的不同时间，第一针的接种率，以及病毒自身的变异等因素。

基于这个模型，研究人员们发现**，****与其让一部分人先接种第二针，不如把有限的疫苗用于让更多人接种第一针的做**法，在短期内的确能减少新冠的感染率。这是因为，即便一针疫苗不能产生完全的免疫力，它至少也能提供一定程度上的保护。

**但从长远来看，只接种一针疫苗有一个巨大的隐患——促进病毒发生变异。**病毒变异的速度，与人体的免疫反应息息相关。免疫反应给的压力越小，病毒适应的速度就越快。如果一些个体的免疫力不足以抑制病毒的复制，就容易诱导出能发生“免疫逃逸”的变种病毒。

显然，想要避免长远的隐患变成不幸的现实，需要的还是最大限度地加快两针疫苗的接种速度，只有群体尽快接种完整疫苗，才能真正抵御疫情危机。

单剂疫苗会更好吗？

尽管人们对于两针疫苗已经形成了普遍共识，但随着单剂疫苗的问世，一针疫苗再次被人们关注——单剂疫苗会更好吗？

5月13日起，上海市各区已陆续开始供应该单剂疫苗。这一疫苗由康希诺生物和中国人民解放军军事科学院军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队合作研发，于2020年3月16日在全球率先开展临床研究。今年2月25日，这一疫苗获得国家药品监督管理局批准在国内附条件上市。

与两针才能完整接种的疫苗不同，当前已经问世的三款灭活新冠疫苗都不约而同地选择了两剂接种，究其原因，灭活疫苗是一种非常经典的疫苗技术路线。在选取了合适的活病毒后，使用 Vero细胞系对病毒进行扩增；再利用 β-丙内酯烷基化作用改变病毒核酸结构，使病毒失去复制能力，从而达到灭活的目的；最后浓缩纯化，与铝佐剂等辅料混合，制成疫苗。

**其中，****佐剂是一类添加在疫苗中，能够辅助抗原应答、调节免疫反应强度和类型的物质。**铝佐剂的主要功能之一是吸附和缓释抗原，并可以招募巨噬细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞，促进抗原的吸收和呈递。

在固有免疫方面，近年来有研究认为铝佐剂能促进巨噬细胞的 NLRP3 炎症小体通路诱导 IL-1β的分泌，最终促进炎症反应。而在获得性免疫方面，B 细胞产生高亲和力的浆细胞和记忆 B 细胞需要几天甚至几周的时间，在此期间，抗原的长时间激活可能是必需的。

也就是说，单独一针的铝佐剂疫苗能提供的刺激时间可能不够充足，而现实也印证了这种猜测：目前，没有任何一款铝佐剂灭活疫苗能够实现单针免疫。

而在第二次接种疫苗时，上一次接种诱导出的记忆B细胞会被激活，分化成浆细胞开始分泌抗体；同时，还会有从来没有接触过抗原的幼稚B细胞加入这个队伍，进入淋巴结生发中心开始高频突变，产生新一批浆细胞和记忆B细胞。随着接种次数的增加，抗体反应的质量越来越高。

单剂的腺病毒载体疫苗**，则剔除了腺病毒（这里用的是人5型腺病毒，Ad5）中与复制相关的基因，这样病毒就不会在人体中复制**。随后，腺病毒载体疫苗再把新冠病毒刺突蛋白（S 蛋白）的基因插入进去。

这个新插入基因让重新组装的病毒进入人体后，可以在体内复制出新冠病毒刺突蛋白，人体免疫系统发现刺突蛋白后则****会启动免疫应答，同时记住它的样子，下次碰到真的新冠病毒就会马上做出反应清除它们。

腺病毒载体疫苗III 期临床试验数据显示，在单针接种疫苗28 天后，疫苗对所有症状的总保护效力为65.28%，对重症的保护效力为 90.07%。从目前进行的中和抗体交叉实验结果来看，疫苗对突变株有保护作用。

可以看出，所需接种剂次的不同是源于不同种类的疫苗研发技术路线和生产工艺的****不同。腺病毒载体疫苗基础免疫为1剂次（0.5ml）；新冠病毒灭活疫苗的目前推荐基础免疫程序为2剂次（每剂0.5ml），接种间隔建议3-8周。但不论是单剂疫苗还是两针疫苗，都需要进行完整接种，只有完成了免疫过程，人们才能获得免疫效力。

混合接种成为新选择？

区分了单剂疫苗和两针疫苗的差别后，人们还面临的一个问题是“混合疫苗”的到来。为了缓解新冠疫苗供应不足等挑战，不同疫苗**“混合接种”**的策略在国际上获得了关注。但一直以来尚缺乏有关此类接种方案的免疫原性（immunogenicity）、反应原性（reactogenicity）或安全性的数据。

事实上，****疫苗研发者经常会把两种疫苗组合起来对抗同一种病原体，这种策略也叫异源初免-加强（heterologous prime-boost）。去年，欧洲监管机构批准在埃博拉防控中使用这种异源联合免疫策略。此外，实验性HIV疫苗也常用这种策略。

但这种策略却未在新冠疫苗上测试过，目前的新冠疫苗依然以接种两剂相同的疫苗为主。而如果可以混合接种疫苗，接种计划就能更灵活——不仅能加快接种流程，还能缓解断供造成的不利影响。

基于此，研究人员展开了研究并获得了初步结果。近日，《柳叶刀》就发表了来自英国大型随机试验的重要数据，**通过评估阿斯利康新冠疫苗ChAdOx1 nCoV-19和辉瑞/BioNTech新冠疫苗BNT162b2的组合接种方案，**分析受试者接种后的局部和全身反应以及实验室血液和生化检测结果，为混合接种的安全性提供了初步数据参考。

研究采用两剂量疫苗接种方案（第一针初步免疫，第二针加强免疫），比较了BNT162b2和ChAdOx1 nCoV-19两款疫苗两针接种共4种组合方式，以及不同接种间隔（28天或84天）的影响。4种接种组合包括：两针ChAd，两针BNT，先ChAd后BNT，以及先BNT后ChAd**，**4种接种组合都测试了两种接种间隔。

结果显示，在采用两针同款疫苗方案的人群中，ChAd组第一针和BNT组第二针后，记录到的全身反应原性更高。相比两针同款疫苗，两种混合接种方案在第二剂后都引起了更明显的全身反应。并且，没有接种者由于发冷、疲劳、头痛、关节痛、不适和肌肉酸痛等副作用而住院。

此外，结果也提示了混合接种新冠病毒（COVID-19）疫苗的受试者，出现疲劳、发热等症状的几率较高，是接种两针同样疫苗的受试者的2至3****倍。

接种ChAd/BNT组合疫苗的受试者中，有34%（37例/110例）出现发热症状；而两针ChAd的接种者中，该症状的比例为10%（11例/112例）。两相对比，出现该反应的接种者比例的绝对差异为24%（95% CI 13%-35%）。

 接种BNT/ChAd组合疫苗的受试者中，有41%（47例/114例）出现发热症状；而两针BNT的接种者中，有21%（24例/112例）。出现该反应的接种者比例的绝对差异为21%（95% CI 8%-33%）。

论文总结指出：“**在获得更完整的安全性数据和免疫原性结果之前，这些数据表明，**Com-COV研究中采用的混合接种方案可能有一些短期影响，对乙酰氨基酚有助于缓解这些症状。但可以放心的是，所有反应原性症状都是短暂的，有限的血液学和生化检测数据也没有带来担忧。”

当然，不论是两针疫苗还是单剂疫苗，又或是混合疫苗，即便获准使用的疫苗种类增多，研发努力仍在继续。越多地了解不同类型的新冠疫苗，或许也将更大限度地增加尽快终结疫情的机会。