陈根：细胞外囊泡，免疫检查点不应答的罪魁祸首_风闻

文/陈根

免疫检查点抑制剂疗法（ICBT），是一种有效的癌症治疗方法，可以用来刺激癌细胞的免疫反应。在上世纪90年代末，研究人员发现了一系列细胞表面受体和蛋白质之间的相互作用，这些相互作用导致了免疫T细胞的死亡。

T细胞是一种免疫细胞，通常能够领导对抗癌症和其他疾病威胁。它们的表面有一种叫做PD-1的受体(程序性细胞死亡蛋白1)，当这种受体被激活时，会触发T细胞破裂**，从而避免免疫系统过度反应。**

事实证明，人类许多的癌症会产生PD-L1，这是肿瘤用来劫持检查点并与T细胞死亡受体结合以停止对它们的反应的因子。

而检查点抑制剂可以抑制被肿瘤劫持的检查点，从而释放对抗肿瘤的免疫反应**。**其可以用来治疗肺癌、肾癌、结直肠癌和黑色素瘤等多种癌症。患者一旦响应治疗应答，就算在转移情况下也能发挥抗肿瘤的作用。然而，一些患者对ICBT反应良好，另一些却完全没有反应。

例如，ICBT在高度微卫星不稳定性结直肠癌（MSI-H-CRC）病人中的治疗中，有效率在30%-60%之间；但在占比更大的微卫星稳定性结直肠癌（MSS-CRC）病人中，对ICBT几乎不产生应答。

为此，研究人员一直在寻找影响结直肠癌免疫治疗效果的内在机制。近来，研究得到了突破。

研究人员发现，肠癌细胞分泌的含有miR-424的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs），能够被肿瘤微环境中浸润性免疫细胞摄取，使得T细胞和树突状细胞（DCs）CD28和CD80表达量下降，从而破坏T细胞共刺激信号的传导，导致T细胞无法完全激活产生抗肿瘤应答，引起病人对免疫治疗的耐药。

研究人员还发现，只要让肠癌细胞来源的外囊泡不含miR-424，再联合ICBT治疗转移性CRC，就会提高ICBT的治疗效果。

一般情况下，只有处于活化状态的T细胞才能发挥抗肿瘤的作用，要达到完全活化需要两种信号的刺激。首先，抗原提呈细胞（APC）需要通过其表面的MHC，将加工好的抗原提呈给T细胞表面的TCR受体，激活CD3与其共受体CD4或CD8，启动细胞活化相关分子基因的转录，完成初步活化。

其次，T细胞表面的CD28需要与APC细胞表面的CD80/CD86结合，作为共刺激信号，诱导T细胞表达一系列的细胞因子和细胞因子受体。在这其中，CD28-CD80/86共刺激信号对于ICBT的应答十分重要。

另外，细胞外囊泡是细胞释放包裹有DNA、RNA、脂质、细胞质和细胞膜蛋白质等物质的脂质双分子层球状物，其也是细胞间通讯的重要介质，参与免疫应答、生长发育、代谢和心脏疾病、神经退化以及肿瘤等多种生理病理过程。

CRC癌细胞分泌的细胞外囊泡中含有大量miR-424，肿瘤浸润性T细胞和DCs细胞能够摄取CRC分泌的含有miR-424的TEVs，可以引起CD28和CD80表达量下降。

因此，抑制CRC细胞miR-424表达，可以改变肿瘤微环境。除了浸润性T细胞和DCs细胞CD28和CD80表达上升，免疫细胞浸润量和IL-2的产生也增强了。如此一来，抗-PD-1/CTLA-4药物对晚期肿瘤的治疗效果自然也是提升了。

值得一提的是，在盲肠原位CRC晚期实验中，改造后的EVs联合抗-PD-1/CTLA-4药物治疗比抗-PD-1/CTLA-4药物单独治疗生存率提升50%，转移灶也减少了，这表明改造后的EVs具有一定的临床治疗意义。

简单来说，在ICBT治疗中，保持共刺激信号通路处于激活状态、抑制共抑制信号通路具有重要意义**；在建立基于EVs的治疗策略****中，去除肿瘤来源的EVs中的免疫抑制因子，**可以消除其免疫抑制的作用，并且可以作为免疫治疗的佐剂提高治疗效率。

与此之外，肿瘤来源的细胞外囊泡中包含免疫抑制功能的分子，能够帮助肿瘤细胞进行免疫逃逸。未来，可以通过改造后的肿瘤细胞外囊泡具有免疫原性的特性，降低免疫治疗的耐药性。