站在风口的CAR-T：还未获批，就已内卷_风闻

　　近年来细胞疗法每每成为舆论焦点

　　4月18日，北京大学第三医院肿瘤内科医生张煜在网络平台上质疑同行肿瘤治疗不规范，此事引发的余波到现在也无法平息。

　　张煜医生提到的化疗药物使用问题，尚且可以作为医生处方探讨范畴；但他指出的昂贵且无效的“NKT细胞治疗”，的确已经超出了目前中国所允许的适用范围。

　　NKT细胞治疗和几年前曾引发社会舆论的“魏则西事件”中所使用的CIK- DC 细胞治疗类似，都属于当下流行的“细胞疗法”，中国国家药监局目前尚未批准任何细胞疗法产品上市，因此严格来说，这些治疗方法都只能以“临床试验”，或者其他隐秘的方式进行。

　　这也正是张煜医生质疑的最根本原因：一个尚未被批准的治疗方法，是否可以以“治癌之名”向患者收费开展？

　　事实上，目前全世界范围内被监管部门认可的细胞治疗技术，只有CAR-T疗法。

　　2017年8月31日，瑞士诺华公司的CAR-T疗法Kymriah上市申请获得美国FDA的批准，用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病，且病情难治或出现两次及以上复发的25岁以下患者。

　　这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法。FDA称其为“一项历史性的行动，让美国第一种基因治疗得以实现，足以砸入肿瘤治疗的史册。”

　　不过，Kymriah的价格也是惊人的，诺华将产品单价设置在45.7万美元。

　　两个月之后，吉利德公司的Yescarta作为全球第二款CAR-T疗法也获批上市，用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤。吉列德为此花费119亿美元重金收购其研发公司Kite Pharma，最终将Yescarta的单品定价为37.3万美元进行销售。

　　至今为止，全球范围内获批上市的CAR-T产品共有5款：

　　国内多家细胞治疗公司也在积极布局CAR-T市场，传奇生物、永泰生物、药明巨诺、亘喜生物、复星凯特等均向国家药监局提交新药上市申请。

　　3月30日，复星医药董事长兼首席执行官吴以芳公开透露，国家药监局对于CAR-T上市后监管方面非常严谨，希望公司完善上市后监管的一系列体系流程和规范，确保患者用药安全，公司正在按要求完成相关工作。

　　只是，前有“魏则西”、后有“张煜”，加之海外上市的几款CAR-T价格昂贵，细胞治疗似乎一直以一种负面的形象出现在公众面前。

　　CAR-T真的是一个好赛道吗？

　　01

　　万物皆可CAR

　　白血病的“真正活性药物”

　　CAR-T疗法，全称“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。比起手术、化疗等经典肿瘤治疗手段，CAR-T的特殊之处在于利用患者自身免疫系统治疗，而非利用外来药物攻击癌细胞。

　　CAR是可以识别特定蛋白质的细胞表面受体，**理论上通过CAR技术，可以对任何免疫细胞进行工程化改造。**而张煜揭黑事件中提到的“NKT疗法”，仅仅是将自然杀伤T细胞（NKT）进行体外培养和活性化，并输回患者体内，以期待NKT细胞对抗癌细胞，尚未对NKT进行CAR。

　　运用基因工程改造过的**CAR-T和天然的NKT细胞，对肿瘤都有控制效果，不同的是CAR-T确定了靶点，也就确定了治疗目标。**相对于“范围攻击的”NKT疗法来说，CAR-T更接近一般理解上的“药品”或者“治疗方法”，更容易得到监管部门的认可。

　　CAR-T疗法的研究是一波三折。早在上个世纪80年代，已有专家专注于T细胞的研究。以色列科学家Zelig Eshhar于1987年首次提出嵌合抗原受体概念，也就是CAR-T。

　　随后，1993年第一代基于CD3-ζ链的Car-T细胞被发展。该CAR-T细胞虽然可激活T细胞，但只含有激活受体CD3-ζ，其抗肿瘤效果比较弱，不具备大规模杀灭肿瘤细胞的能力。这也是全球范围内的第一代CAR-T技术。

　　2002年-2004年期间，经过众多科学家的共同努力，第二、三代CAR-T药物相继被开发，进一步增加药物的细胞活性。现如今，CAR-T细胞的技术研究进入第四代。与前三代不同的是，第四代技术是在第二代技术的基础上增加了IL-12，被称为通用细胞因子介导杀伤的重定向T细胞。

　　尽管CAR-T细胞技术经历四代研发，仍有诸多问题有待解决。健识局获悉，**目前第二代CAR-T细胞是主流，**例如：诺华和吉利德于2017年上市的两款产品。

　　作为最早研发CAR-T疗法的药企之一，诺华2012年与美国宾夕法尼亚大学合作，建立细胞治疗平台。2015年，合作双方证明CAR-T疗法在实体瘤中的安全性和有效性。最终2017年获批上市。

　　白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。根据国际癌症研究机构（IARC）的报告显示，白血病是0至14岁儿童中最常见的癌症，占儿童癌症病例的近三分之一。在我国，**白血病发病率位居儿童肿瘤的首位，每年至少有3万-4万名新增病例。**之前白血病并没有特效治疗药物，只能通过传统的放疗化疗以及骨髓移植，但效果并不明显。

　　但诺华的Kymriah在临床试验阶段就取得了优异的表现。2012年，六岁的艾米丽·怀特海德在生命垂危之际，成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者，**经过系统性的治疗之后，她的癌症指标完全消失了。**CAR-T疗法的先驱Carl June教授说，这打开了免疫疗法的最新篇章——“真正的活性药物”。

　　治愈儿童白血病，CAR-T的这一疗效引起了各家公司对细胞疗法的兴趣。研究人员不断探索CAR-T细胞治疗在非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴性白血病等各种血液癌症中的应用。

　　02

　　“重磅炸弹”出于此

　　国内早就一拥而上

　　在CAR-T的竞争上，国内药企并没有落后，眼看着下一个“重磅药物”即将在这一领域诞生，国内CAR-T开发甚至比世界同行还积极。

　　2015年，南京传奇生物科技有限公司与西安交通大学第二附属医院，共同开展了靶向B细胞成熟抗原（简称BCMA）的CAR-T临床研究。结果显示：**35名复发或难治多发性骨髓瘤患者中，该疗法表现出100%的客观缓解率，**其中14名患者出现完全缓解，完全缓解率近40%。

　　药明康德与复星医药通过外部合作，分别在2016年、2017年将国外成熟CAR-T产品进入中国。据健识局不完全统计，**国家药监局已收到CAR-T疗法的上市申请超过26项，**除传奇生物之外，还有药明巨诺、亘喜生物、永泰生物等。

　　全球已有5款CAR-T产品获批上市，国内药企又都跟风研发，业内普遍认为：**这与PD-1的情况极其相似，**大家一窝峰而上，今后市场争夺将越发激烈。

　　根据Nature Reviews杂志预测，2026年全球恶性血液肿瘤的市场规模将超200亿美元，因CAR-T疗法具有广泛的适应症，会占据主要的市场份额。

　　长城证券也预测：CAR-T疗法中国市场的空间巨大。国产品种上市后，**预计CAR-T治疗费用可降至50万元以下，**治疗儿童急性淋巴细胞白血病和慢性大B细胞淋巴瘤的潜在市场空间分别约为46亿元和73亿元。

　　也有观点认为，CAR-T疗法已是当今最火热的免疫疗法之一，市场空间远不止保守预测的数字。

　　03

　　舆论风向并不“友好”

　　监管部门态度谨慎

　　虽然CAR-T的市场前景非常诱人，但近5年来，涉及细胞治疗、基因治疗等话题每每造成舆论爆棚，令监管部门头疼。

　　从魏则西事件开始，到贺建奎事件，再到张煜揭黑事件，每次涉及基因和细胞的话题在相关企业眼里，都不啻为社会公众针对行业的一场审视。2018年贺建奎“基因编辑婴儿”事件后，有相关企业就私下表示：“国家药监局对这一类产品的审批都在重新考虑。”

　　尽管此后，监管部门出台了一系列政策的法规，加强细胞免疫疗法应用的规范，但审批的大门始终没有打开，这也让众多企业翘首以盼。**根源在于其涉及伦理问题，这始终是监管政策的敏感地带，**中国目前尚无审批的先例。

　　2019年3月，国家卫健委发布关于征求《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》明确医疗机构作为责任主体，进行体细胞治疗等新技术的临床研究，获得安全有效性数据后，可以申请临床应用并收费。

　　业界普遍认为：这份文件可加快体细胞治疗的临床研究和临床转化，使患者能尽快获得新的体细胞治疗方案，加速新药开发。

　　按照国际惯例，多个国家对免疫细胞治疗的监管大致分两种监管方式：一种是以产品为导向，由药品监管部门进入临床准入监管，而另一种是作为医疗技术，由卫生部门进行监管，医疗机构可依法自行决定临床应用。

　　也就是说，**CAR-T等细胞治疗技术可以申请为药品，也可以申请为疗法，走的是两种不同的审批道路。**中国采取了“双轨制”的监管方式，免疫细胞疗法即可通过医学产品的形式独立于药物、医疗器械由国家药监局监管，也可以作为医疗技术由国家卫健委进行监管，以确保其安全有效性。

　　不过，业界对此却有不同的看法，免疫细胞疗法进行双轨制监管，可能会导致行业质量标准以及临床研究规范的混淆，影响行业的规范化健康发展。对于患者而言，只有在严格监管下的CAR-T产品才能保障临床的安全和有效。

　　04

　　研发投入巨大

　　CAR-T会不会也做烂掉？

　　尽管国内监管审批并未放开，各家药企已不惜重金砸向研发，只为争抢CAR-T疗法的市场先机。

　　目前，传奇生物、药明巨诺、亘喜生物以及永泰生物4家国内CAR-T疗法上市企业的2020年财报均披露完毕。

　　健识局梳理发现，**传奇生物预计2020年研发费用约在2.207亿至2.556亿美元之间，**是四家研发投入最高。而永泰生物2020的研发投入由6200万元增至2.79亿元，增幅达到349.6%。

　　作为CAR-T疗法的“NO.1”，诺华肯定不会放过巨大的中国市场，已积极展开临床试验。

　　**2019年，诺华在中国申请CAR-T临床研究并获批。**该研究是诺华全球CAR-T疗法临床研究项目的一部分，旨在对比标准治疗在经过抗CD20单克隆抗体和含蒽环类药物的一线免疫化疗失败的难治性或复发性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者中的疗效、安全性和耐受性。

　　健识局获悉，2020年9月成功入组第一位中国受试者。此外，诺华已递交了两项CAR-T中国临床桥接研究的临床试验申请。今后，诺华能否成为中国第一款上市的CAR-T产品，目前尚不得而知。

　　纵观中国市场，复星凯特CAR-T产品目前已被纳入优先审评之外，传奇生物获得FDA“突破性疗法认定”也是加速获批的重要砝码，而药明巨诺更熟悉中美新药上市审评规则及流程，在两地上市具有先天优势，更具有潜力“后来者”居上。

　　根据弗若斯特沙利文报告，2021年—2023年间，中国细胞免疫治疗产品市场规模将从13亿元增至102亿元。随着更多细胞免疫治疗产品获批，预计到2030年市场规模将达到584亿元。

　　可以预见，CAR-T的市场争夺已愈发激烈。根据中国临床试验注册中心的数据显示，**与CAR-T有关的试验数量已达到172个，**这与市场上火爆的PD-1的临床试验数据也不过257个，激烈程度可想而知。

　　各家药企面临最大的难题是：CD19靶点作为CAR-T首个适应症的全国患者数量仅为3000人-5000人。也就是说，首批上市的几款CAR-T产品，在符合适应证的几千人中，必须要找到能支付得起高额治疗费用的患者。

　　而且，按照现有的政策，如果CAR-T药物上市的企业超过5家，**也是有可能被纳入国家集采范畴之内的，**届时市场规模增幅将会受限，研发落后的药企将会彻底失去市场红利。

　　即使在富裕的美国，2017年已上市的两款CAR-T药物，在高度发达的商保加持下，目前年销售额也不过几亿美元，并没体现出“重磅药物”应有的本色，而考虑到中国的消费水平，完全没理由比美国市场更乐观。

　　**今后如何能收回研发成本、乃至盈利？**‍‍‍都是每家CAR-T药企必须要面对的问题。