在外国“翻车”的疫苗，国内还有戏吗？_风闻

　　5月将近，全球新冠疫苗接种工作仍在争分夺秒地推进，见诸媒体的副反应案例亦日渐增多。值得注意的是，这些副反应，多数源于腺病毒疫苗。

　　陈颖 | 作者

　　李拓丨编辑

　　放大灯团队 | 策划

　　世卫组织信息显示，到4月中旬，各国已经批准的疫苗中，基于腺病毒载体的新冠疫苗获批最多（达到4款），超过其它类型的疫苗[1]。它们的研发者分别是英国牛津-阿斯利康（含印度血清研究所）、强生、俄罗斯加马列亚国家研究中心+俄罗斯直接投资基金（RDIF）、中国军科院+康希诺生物股份公司（以下简称康希诺）。

　　由于副反应案例较多，阿斯利康疫苗曾在今年3月一度被挪威、冰岛、奥地利、丹麦等十国暂停使用。4月14日，丹麦国家卫生局与药品管理局干脆宣布，不再为国民接种牛津-阿斯利康疫苗，成为全球首个停用阿斯利康疫苗的国家[2]。

　　在美国，6名女性因接种强生（Johnson & Johnson）新冠疫苗出现罕见严重血栓病例（年龄分布为18岁至48岁）。当地时间4月13日，美国FDA、CDC共同宣布，建议暂停接种强生腺病毒载体新冠疫苗[3]。

　　虽然现在并不能断定腺病毒新冠疫苗彻底“翻车”，但中国的腺病毒新冠疫苗公司，将面临两个大问题。

　　安全问题：百万分之一的血栓概率

　　1953 年，科研人员从从腺样组织分离出来“人腺病毒”（human adenovirus，HAdV）。目前，该病毒已经发现共 7 种（A ~ G）、60 多个血清型。全球范围内仅美国对 HAdV 疫苗进行过系统性的研究[4]。

　　腺病毒可以作为载体，进行各种疫苗的研发。新冠疫苗只是其中一种。

　　在新冠疫苗之前，被批准面向大众使用的腺病毒载体疫苗，只有两款埃博拉疫苗。（可移步至《腺病毒载体安全吗？| 117三人行》，了解腺病毒疫苗的历史）

　　2017年10月，中国的腺病毒埃博拉疫苗（Ad5-EBOV）获批。这款疫苗由中国军科院与康希诺联合研发。但它仅用于应急使用及国家储备[5]，后续未大规模量产[6]。

　　2020年7月，强生的腺病毒埃博拉疫苗Zabdeno获得欧盟委员会（EC）批准。这款疫苗以人26型腺病毒（Ad26)为载体，与另一只疫苗Mvabea组成了一套双剂接种方案。到2020年3月，Zabdeno在全球的接种量才刚刚超过21.5万剂[7]。

　　使用腺病毒进行疫苗研究开发的，还有结核病疫苗等。以结核病疫苗为例，各家都还在临床试验阶段，当前均未获批和量产。

　　Clinicaltrials.gov的最新数据显示，牛津大学正在招募Ⅱ期临床试验志愿者；俄罗斯生物生物安全问题研究所已完成Ⅰ期临床试验；麦克马斯特大学则有两项临床，一项在招募Ⅰ期入组志愿者，另一项Ⅰ期已结束。

　　全球新型结核病疫苗进展：使用腺病毒载体的有麦克马斯特+康希诺、俄罗斯生物安全问题研究所和牛津大学[8]。

　　也就是说，在新冠疫情之前，全球从未有接种百万、千万级别规模腺病毒疫苗的先例。

　　一位疫苗专家在接受《第一财经》采访时表示，腺病毒疫苗导致血栓非常罕见。只有在阿斯利康或者强生这样大规模的接种中，才会发生[9]。

　　阿斯利康和强生新冠疫苗的接种规模有多大？

　　数据显示，发现6名血栓病例时，强生疫苗在美国共接种约680万剂[3]。4月16日，全球疫苗安全咨询委员会称，英国国民接种阿斯利康疫苗后，出现血栓的概率约每100万成年人中有4例（疫苗在英国已接种超2000万剂）。而在欧盟，这一风险约为每10万例中有1例[10]。

　　综合来看，腺病毒疫苗导致血栓的概率在十万分之一到二十五万分之一。

　　全球共有4款腺病毒疫苗获批上市。中国民众能打上的，其实只有天津康希诺生物的重组腺病毒疫苗Ad5-nCov（商品名“克威莎”）。这款疫苗于2021年2月25日获NMPA附条件批准上市。

　　由于同为腺病毒技术路线，在美国监管方建议强生疫苗暂停接种的消息传出后，波动立刻传导了过来——4月14日，康希诺A、H股股价双双大跌。

　　康希诺急忙救场，它在当天盘中发布公告称，其重组新冠病毒疫苗使用的载体是5型腺病毒，与强生、阿斯利康的病毒载体均有所不同——阿斯利康使用的是黑猩猩腺病毒载体，强生使用的是人26型腺病毒载体（Ad26)。

　　且截至公告日，接种其疫苗约百万人中未收到与血栓相关的严重不良事件的报告[11]。截至收盘，康希诺A股股价跌6.29%，H股股价跌7.54%。

　　强生、阿斯利康的疫苗是在接种数百万乃至上千万剂后，才出现了血栓个例。康希诺的疫苗是否会导致血栓，或许要等待更大规模的数据。

　　4月21日，联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班专家组成员邵一鸣表示，目前还没有观察到康希诺腺病毒载体新冠疫苗导致血栓的报告。但是药监部门要求，在监控当中特别关注使用腺病毒载体疫苗的血栓问题。“我们国家有非常健全的不良反应监测系统，这个可以让百姓放心，一旦发现任何问题，我们会采取措施。”[12]

　　一位腺病毒疫苗行业人士对放大灯团队（ID：guokr233）表示，尽管强生与阿斯利康出现了血栓问题，但接种腺病毒疫苗利大于弊，算是目前的行业共识。

　　对国内腺病毒新冠疫苗公司来说，除了悬而未决的安全争议，产能问题可能更棘手。

　　腺病毒疫苗，不是想造就能造

　　事实上，国内生产重组腺病毒疫苗的厂商，不只康希诺一家。

　　公开资料显示，目前，我国从事腺病毒新冠疫苗生产的企业，至少有6家。其中，康希诺是自主研发和生产，并已接种了约100万剂。其余几家则是引进外企疫苗或代工，且都还未启动疫苗生产。

　　国内某腺病毒疫苗生产厂商的高层向放大灯团队介绍，在我国生物制药行业，腺病毒疫苗对生产工艺的要求比较高，算是一个新领域。此前能量产腺病毒疫苗的厂商，国内目前几乎没有。目前说是要进行腺病毒疫苗生产的企业们，其实也都还在建设产能。

　　这位业内人士还补充到，虽然康希诺的腺病毒疫苗已获批准，但施打的人却很少，就是在产能上遇到了问题。

　　但康希诺管理层对产能的预计却十分乐观。在2020年业绩交流会上，康希诺管理层表示，目前公司有3个新冠疫苗生产基地——已投产的天津工厂，7月份投产的上海工厂，两地工厂分别有2亿~3亿剂年产能。此外，外部委托生产的产能约有1亿剂[13]。

　　以此计算，今年康希诺的产能可达到5亿至7亿剂。

　　克威莎的上市，让连年亏损的康希诺有了第一款上市产品。财报显示，公司2020年营收为2489.04万，较上年增长2260多万。归母净利则亏损3.97亿，较上一年扩大2.40亿[14]。

　　毫无疑问，克威莎的市场表现，将直接影响康希诺在商业化元年的表现。

　　数据来源 | 康希诺科创板招股书、科创板2020年财报

　　目前，国内每天可接种超350万余剂疫苗（至4月22日七日平均）[15]。中国生物和科兴的疫苗是其中的主力。

　　全国新冠疫苗已累计接种超2.0亿剂次[12]。若按康希诺100万剂的接种量，仅占总接种量的约1/200。对于康希诺来说，目前最紧要的事情就是提升产能。否则，面对疫苗大户中国生物和科兴，康希诺在国内会非常被动。

　　在国外，自2021年2月份以来，康希诺先后在墨西哥、巴基斯坦、匈牙利、智利等4个国家获得紧急使用授权。强生和阿斯利康疫苗的负面消息，会影响到它的海外合约吗？

　　放大灯向康希诺发去相关问题，截至发稿，未获回复。

　　舍近逐远，自造疫苗

　　从去年至今，康希诺在加紧自建疫苗生产车间的同时，也开始寻找合作代工方。与国内的代工方上海医药的生产线，到2021年7月份可以投产。而这距离康希诺获批上市，已间隔5个月。

　　另一家宣布进军腺病毒疫苗生产的企业，情况则更扑朔迷离。

　　旗下只有一款治疗心力衰竭的产品、从未进行过疫苗开发的西藏药业，去年11月宣布引进俄罗斯的卫星-V疫苗。

　　但半年时间过去了，西藏药业一支疫苗也拿不出。

　　到了4月初，心急的投资者在交易所互动平台上提问：“快马加鞭，争分夺秒，时间紧任务重，及时完整准确的披露，用词用的非常厉害。我就想知道你们的奉贤厂房几月份建好，卫星-V疫苗几月份能生产出第一瓶？”

　　对此，西藏药业回复称，其在上海奉贤园区的生产线建设已经开始，预计在2021年9月前完成生产线建设并投入生产[16]。从引进到试生产，西藏药业要花足足10个月。

　　如今看来，国内的腺病毒厂商，至少面对着两个问题：

　　一是，随着接种量的进一步提升，还不能排除疫苗出现血栓副作用的可能。仅仅是这种“可能”，对一款新冠疫苗撑起千亿市值的康希诺来说，已足够令资本市场和投资者焦虑。

　　而阿斯利康新冠疫苗在血栓问题上的后续表现，则会直接影响该疫苗的中国引进者——康泰生物的命运。

　　二是，国内腺病毒疫苗厂商的产能，出现了较为严重的“错配”问题。

　　在国内的腺病毒疫苗供应十分紧缺的情况下，整个行业却将要为国外代工1.6亿剂的疫苗。华兰生物是国内最大的流感疫苗公司，声名在外。源兴基因虽然名气不大，但它们都为俄罗斯代工卫星-V，足以证明这两家企业有制造腺病毒疫苗的能力（据相关报道，源兴基因的生产5月即会启动[17]）。

　　既然如此，西藏药业、康希诺为何都死守自产疫苗的路线，而不是灵活地利用现有产能，及早让疫苗大规模上市？

　　康希诺尚且找了上海医药合作，但西藏药业明显并不心急。要再过5个月，它的产线才有可能建好。抑或是，“自建数亿产能”虽然极度艰难甚至并不现实。但藉此为投资者画出一张大饼，已绰绰有余。

　　References：

　　[1] 世卫组织新冠疫苗紧急使用清单评估进度表

　　https://extranet.who.int/pqweb/sites/default/files/documents/Status_COVID_VAX_16Feb2021.pdf

　　[2] 丹麦宣布停用阿斯利康疫苗 发布会上一官员突然晕倒.中国新闻网.2021.4.15

　　http://www.chinanews.com/gj/2021/04-15/9455375.shtml

　　[3] CDC and FDA recommend US pause use of Johnson & Johnson’s Covid-19 vaccine over blood clot concerns

　　https://edition.cnn.com/2021/04/13/health/johnson-vaccine-pause-cdc-fda/index.html

　　[4] 席华龙，顾韩雪：人腺病毒疫苗的研究进展.中国生物制品学杂志.2021 年 4 月第 34 卷第 4 期:P493~497

　　[5] 毛振华：埃博拉疫苗撬动康希诺生物加快疫苗研发创新步伐.新华网.2019.07.23

　　http://m.xinhuanet.com/tj/2019-07/23/c_1124787914.htm

　　[6] 钱童心：康希诺疫苗有望在加拿大生产，有望秋天可用.第一财经.2020.05.13

　　https://www.yicai.com/news/100627635.html

　　[7] 强生官网：我们对于抗击埃博拉疫情的承诺

　　https://www.jnj.com/combating-ebola-fact-sheet

　　[8] 陶立峰，蒲 江：结核病疫苗研究进展.中国新药杂志2019年第28卷第21 期:P2624~2629

　　[9] 钱童心：药明生物收购拜耳德国一工厂 加速全球化扩张.第一财经.2021.03.28

　　https://www.yicai.com/news/101001802.htm

　　[10] 世卫组织：全球疫苗安全咨询委员会(GACVS)审查阿斯利康COVID-19疫苗(Vaxzevria和Covishield)罕见不良凝血事件的最新证据

　　https://www.who.int/news/item/16-04-2021-global-advisory-committee-on-vaccine-safety-(gacvs)-review-of-latest-evidence-of-rare-adverse-blood-coagulation-events-with-astrazeneca-covid-19-vaccine-(vaxzevria-and-covishield)

　　[11] 康希諾生物股份公司自愿公告

　　http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=06185&announcementId=1209687001&orgId=9900038913&announcementTime=2021-04-14

　　[12] 4月20日国务院联防联控机制就新冠疫苗接种有关情况举行发布会（实录全文）

　　https://mp.weixin.qq.com/s/mYqbZOWILfbFf6-F9zo19g

　　[13] 章遇：康希诺2020年亏损近4亿，研发投入暴增172%，新冠疫苗年内产能可达5亿-6亿剂.时代周报.2021.3.30

　　http://www.time-weekly.com/post/279783

　　[14] 康希诺生物股份公司2020年财务报表及审计报告

　　http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2021-03-29/1209468172.PDF

　　[15] 国家卫健委疫苗接种情况数据页

　　http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqjzqk/list_gzbd.shtml

　　[16] 卫星5疫苗几月份能生产出第一瓶？西藏药业根据与俄罗斯签署的相关协议做出回应.每日经济新闻.2021.4.1

　　http://www.nbd.com.cn/articles/2021-04-01/1683208.html

　　[17] 俄直投基金宣布5月起将与中国公司在华生产超六千万剂俄“卫星V”疫苗

　　http://sputniknews.cn/covid-2019/202103291033367192/