22岁的“百年老店”阿斯利康：一直很努力，还差点运气_风闻

　　来源：健识局

　　‍‍‍‍‍‍‍‍‍中国或许能成为阿斯利康的翻盘之地

　　1998年，在世界制药行业历史上是个令人失望的年头。

　　先是葛兰素公司和史克必康合并失败。据说，史克公司的CEO扬·施莱利，这位英国薪酬最高的“打工皇帝”，不愿意葛兰素公司的老板理查德与他平起平坐。GSK的成立硬生生被拖到了两年后，也就是施莱利退休之后。

　　紧接着，惠氏的前身：美国家用产品公司和孟山都的合并也失败了。

　　因此，当1998年底，瑞典的阿斯特拉和英国捷利康公司即将合并消息传出来后，华尔街的投资者一致认为：二者成不了！

　　让人没想到的是，两家公司的合并不但成功了，而且一直走到了今天，这就是今天的阿斯利康。

　　20年多来，一直没有“大公司”面相的阿斯利康从来没有排进过全球制药企业前三强，长期在六七名徘徊。给人留下最深刻印象的，不是它开发了多少好药，而是多年来一直大比例投入研发。

　　从2006年到2020年，阿斯利康的研发投入比几乎都在15%以上，2014年以来更是没有低于过20%。**这是一家很努力的公司，只是差点运气，**否则它就不会是英国制药企业里面的“千年老二”了。

　　不过，“散装”的阿斯利康能够一路走到现在，已经是非常不容易。

　　01

　　瑞典起家，英国成势

　　阿斯利康曾命运多舛

　　炸药和制药，两者会有什么联系？

　　这就不得不提到瑞典这个神奇的国度。1870年，发明炸药而闻名于世的诺贝尔授权，在苏格兰开设了一家炸药制造厂。

　　之所以说是“授权”，因为这家工厂其实是由麦克罗伯茨出了24000英镑设立的，诺贝尔本人并没掏钱。这家工厂最高峰时，雇工人数达到13000人。

　　**1926年，这家工厂和其他几家企业合并，组建成立了英国帝国化工集团。**据说当时签约仪式是在从纽约港开往英国南安普顿的阿奎塔妮娅号邮轮上——自从白星公司的泰坦尼克号沉没后，卡纳德公司的阿奎塔妮娅号等三艘巨型邮轮就霸占了大西洋航线。

　　帝国化工集团1927年时的工厂

　　帝国化工集团的业务范围从做炸药开始逐步扩大。其最知名的产品就是1932年和美国杜邦公司合作开发的多乐士漆——形象标志是一只古代牧羊犬，至今已经有90年的历史。

　　20世纪40年代开始，帝国化工集团开始介入医药领域，开发了抗疟疾药物“百乐君“，以及氟烷等多款麻醉剂产品。1957年，集团甚至专门成立了ICI制药公司。

　　1993年，帝国化工集团将其农用化学品业务和制药业务分拆独立，成立了捷利康公司。**捷利康独立出来的第一年，销售收入达到44.4亿英镑，**其中制药是最赚钱的，1995年捷利康制药部门营收超过20亿英镑。凭借他莫昔芬等抗癌药物，捷利康成为全球第二大抗癌药生产商。

　　而在诺贝尔的老家瑞典，一家公司制药企业在1913年就成立了。19世纪末，瑞典的制药市场一直被德国和瑞士企业主导，瑞典的药剂师联合起来，想要打破这一现状。1913年，400名瑞典的医生和药剂师发起建立了阿斯特拉公司。

　　1918年的时候，一家染料生产商ASF收购了阿斯特拉公司，打算把它打造成欧洲最大的化工集团。不过很可惜，ASF资金链很快就断裂了。1920年，瑞典政府出面，计划收购阿斯特拉公司，将其国有化。

　　计划收购阿斯特拉的这家企业也很出名，就是瑞典著名的国有酒厂V&S，“绝对伏特加”的生产商。

　　不过，阿斯特拉公司顶住了压力。商人埃里克用1个瑞典克朗的价格，买下了阿斯特拉公司的所有资产负债。一直到1929年，阿斯特拉公司才迎来成立后的第一次年度盈利。

　　100多年前，阿斯特拉的创业故事和今天很多创新药企如出一辙。

　　02

　　一直重视研发

　　一路贵人相助

　　阿斯特拉公司的翻盘来自于研发的投入，**1931年，阿斯特拉成立了第一个药品研究所，**成功开发出多个新药品，包括1937年上市的贫血药物Hepaforte以及另一款心绞痛药物Nitropent。

　　阿斯特拉实验室

　　麻醉剂利多卡因是阿斯特拉最成功的产品之一。1943年，斯德哥尔摩大学的两位化学家Nils Lofgren和Bengt Lundqvist向阿斯特拉寻求投资，希望研究一款新的麻醉剂。阿斯特拉公司提供了财务支持，两位科学家进行了5年的临床研究后，终于拿出了当时最好的局部麻醉剂：利多卡因。

　　在近40年的时间里，利多卡因一直是是阿斯特拉的“摇钱树”，1984年，利多卡因的销售额达到6.96亿瑞典克朗，在其总营收中仍占有很高的比重。

　　几款重磅产品的利润，为阿斯特拉在胃食管治疗药物、心血管治疗药物的开发提供了资金。

　　在研发的道路上，阿斯特拉一直没有停步。**1980年，阿斯特拉实验室成功研制出高血压药物美托洛尔，**这款药成为阿斯特拉公司乃至全世界最畅销的药物之一。

　　上世纪40年代的利多卡因

　　凭借利多卡因、美托洛尔以及特布他林，阿斯特拉公司跻身世界主流制药企业的行列。这时候，阿斯特拉公司新CEO莫格伦提出了一个大胆的策略：取消代理制，全面转向自建分销渠道。

　　要知道，此前阿斯特拉公司主要靠着分散在全球各地的合作伙伴帮助卖药。而1988年上任的莫格伦却强调自建营销队伍。当时计划是在1990年底，在全球增加1000名医药代表。

　　这个数字放到现在来看实在是太微不足道了，今天的阿斯利康在中国县域市场就至少有4000名以上的医药代表，但在30年前这还是非常大胆的举措。阿斯特拉唯一没法忽视的，就是美国的合作伙伴：默沙东。

　　1989年，阿斯特拉公司卖得最好的药：奥美拉唑上市。这款药物的直接竞争对手，就是当时葛兰素公司的雷尼替丁。是**默沙东及时站出来，为阿斯特拉公司在美国FDA打包票，**才让FDA批准奥美拉唑成为一线治疗胃溃疡的用药。随后，阿斯特拉公司又推出了改进版埃索美拉唑。

　　奥美拉唑的研发最早可追溯到1967年，由于肝毒性、甲状腺毒性的问题，阿斯特拉不断对其进行改造，最终在1979年奥美拉唑被合成出来。**在默沙东的配合之下，阿斯利康的奥美拉唑大卖，**1993年销售额首次超过10亿美元，在阿斯利康成立之前的1996年，成为了全球最畅销的药物。

　　03

　　舍弃老朋友

　　合并后遭遇困难

　　1998年阿斯特拉公司和捷利康公司合并之前，还有一段小的过往。

　　因为奥美拉唑和埃索美拉唑卖得实在太好，阿斯特拉在1994年和默沙东合资成立了阿斯特拉默克公司。

　　阿斯特拉默克公司的logo

　　这家公司属于默沙东旗下，负责开发和销售阿斯特拉的产品，双方各持有50%的股权。由于默沙东的鼎力支持，1996年时，埃索美拉唑在美国的销售额达到了17亿美元。

　　当时业内都认为，阿斯特拉最终会和默沙东合并，没想到它却选择了1993年才独立拆分出来的捷利康公司。为了合并成功，阿斯特拉不得不向默沙东一次性支付7.4亿美元，并花9.5亿美元买下默沙东持有的合资公司期权。

　　阿斯利康1997年的药品销售额为115亿美元，总销售额为159亿美元，税前利润为35亿美元。根据截至1998年12月7日的收盘价计算，两家公司合并市值约为670亿美元。1997年药品研发支出合计为19亿美元，是业内第三大。

　　两家公司的合并当时在行业内引发热议，因为新成立的阿斯利康对外传出消息：将在全球裁员6000人。

　　合并的原因，捷利康公司的CEO巴恩斯曾表示：“这两家公司拥有一些关键专利，这些专利将在未来两年内到期。”不过他也表示，阿斯利康管线中还有55个新的化合物正在开发中。

　　合并之后，阿斯利康推出了最成功的药品之一：吉非替尼，中文名“易瑞沙”。2003年5月，该药在美国获批，用于治疗晚期非小细胞肺癌。这款药物在全球大获成功，除了美国。

　　因为美国FDA发现，易瑞沙并没能显著延长肺癌患者的存活率。这款EGFR基因突变的治疗药物在美国患者身上并不明显：美国EGFR突变的非小细胞肺癌患者只占10%，而东亚患者这一突变高达35%。

　　换句话说，这是一款更适合在亚洲推广的肺癌特效药。但当时的亚洲市场显然撑不起阿斯利康的总业绩。

　　因此，阿斯利康依然面临着专利药到期、后续乏力的窘境。2010年，占阿斯利康收入28%的心血管药物，包括瑞舒伐他汀钙(Crestor)、非洛地平(plendil)和泰诺明(tenormin)等，都面临着专利到期问题；第二大业务板块的神经领域药物，思瑞康等药物的专利也面临专利到期。

　　2010年之后，阿斯利康的埃索美拉唑、喹硫平和瑞舒伐他汀三大核心产品陆续开始了专利悬崖期，阿斯利康的销售额从2011年的336亿美元，迅速下降至2017年的202亿美元。

　　04

　　研发很努力

　　但成功率太低

　　阿斯利康遭遇合并10年来的最大危机，是在2014年。当时外界传出消息：辉瑞想要收购阿斯利康。

　　辉瑞当时提出1000亿美元收购价格，但阿斯利康并没有积极予以回应。但此事立刻在欧洲和美国引起了讨论。

　　如果辉瑞和阿斯利康合并成功，辉瑞将成为全球最大的制药公司，宇宙第一大厂的名号那必须是稳稳的。不仅如此，辉瑞也并可以通过这种方式，避免为海外收益支付昂贵的美国税。

　　阿斯利康时任董事长雷夫·约翰逊曾直白地说到：“收购阿斯利康从根本上是考虑给股东带来的财务利益，实现成本节约和税收最小化。

　　对于这种立场，美国前总统奥巴马表示强烈反对。

　　在多次的“友好出价”和“善意拒绝”之后，辉瑞最终提出了693亿英镑、约合1180亿美元的报价，阿斯利康依然拒绝。

　　在拒绝辉瑞高价收购之后，阿斯利康决定要自己趟出一条路。时任阿斯利康总裁帕斯卡·索里奥特放出豪言壮语，要让阿斯利康的业绩在未来的十年里翻一番。

　　阿斯利康虽然一直不停地在投入研发，但的确差了点运气。

　　《Nature》杂志曾发表文章，称2011年，阿斯利康回顾了过去几年的研发，发现的一个问题：2005到2010年期间，**有142项研究没有进入Ⅲ期临床，**全部都在临床前研究到Ⅱ期临床就终止了研究计划。

　　通过对阿斯利康项目与整个制药行业基准成功率的比较发现：阿斯利康临床前项目成功率是66%，高于行业平均的63%。Ⅰ期项目的成功率，阿斯利康是59%，行业平均值为48%。但到了Ⅱ期，项目成功率显著偏低，阿斯利康的成功率是15%，但行业平均值是29%。

　　整体上看，**阿斯利康在2005年到2010年期间，候选药物上市的成功率为2%，**显著低于行业平均值6%。

　　这恐怕是阿斯利康一直很努力，却难以跻身全球制药企业顶峰的原因之一。

　　不过历史给了阿斯利康一次机会。今年4月16日，66岁的德国总理默克尔，飞快地发了一条朋友圈。“我很高兴接种了第一针阿斯利康新冠疫苗”。

　　默克尔接种阿斯利康疫苗证明

　　新冠疫情爆发后，阿斯利康第一时间和牛津大学合作，开发新冠疫苗，赶在全球疫苗四大巨头辉瑞、赛诺菲、GSK、默沙东之前。疫苗出来后，却出现很多接种者出现血栓的问题，虽然默克尔力挺，但多个国家还是宣布暂停接种阿斯利康疫苗。

　　又是很努力，但又可能碰一鼻子灰。

　　05

　　合作推广哪家强

　　中国有阿斯利康

　　中国市场可能是阿斯利康最值得骄傲的地方之一。

　　阿斯利康和中国结缘很早，早在1993年阿斯利康成立之前，阿斯特拉公司就已经在无锡和泰兴两地设立生产基地，生产药品。另一前身捷利康也在1998年在无锡建厂。

　　阿斯利康与无锡共建的国际生命科学创新园

　　2013年阿斯利康CEO帕斯卡·索里奥特启动公司的研发重组工作，大幅裁员接近4000人，波及到了全球，中国区也发生了一些变故。

　　不过，阿斯利康还是非常顽强，**2015年，阿斯利康组建了县域市场团队，**截至2020年，该团队已经覆盖了28个省、1850个县，团队人数超过了4500人。这也成为了阿斯利康与中国多家企业实现合作的基础。

　　更适合亚洲人的易瑞沙也在中国开始了逆袭之旅。2005年在中国上市以来，就一直是中国EGFR市场份额最高的药品。**根据中金研报数据显示，2015 年吉非替尼在中国销售额为12.43亿元，**约占中国EGFR-TKI市场份额的38.5%。

　　由此，中国市场成为阿斯利康最为看重的市场之一。从2019年开始，阿斯利康中国区的业绩已经占到的全球收入的20%，在所有跨国药企中排名第一。

　　2021年，阿斯利康与中国医药企业的合作频出。君实生物看中了阿斯利康的县域市场，希望借助阿斯利康在中国市场20多年的深耕，与其他PD-1产品展开竞争。现在的阿斯利康，俨然已经成为中国最大的CSO。

　　全球第五，是合并后的阿斯利康在制药界的最高业绩排名

　　百年发展，一路危中有机，阿斯利康一次次化险为夷。这与其一直在努力投入研发密不可分，虽然可能在结果上，阿斯利康没有做到最好，但这样的努力，应当会得到回报。