64年前一只出生在美国的中国小仓鼠，至今还在为人类制造疫苗和药物_风闻

　　撰文 七君

　　一百年前一只来自北京的小仓鼠，直到现在还在为全世界的人类兢兢业业地制造治病良药。70%以上的生物制药和一些新冠疫苗就是这只小仓鼠细胞的工作成果。今天我们就来了解一下这只北京小仓鼠的故事。

　　图片来源：enzolifesciences.com

　　1919年的西班牙流感爆发期间，许多患者患上了肺炎。和现在医院的尖端诊断技术不同，当时为了判断肺炎的种类，医生需要培养患者肺部的细菌，而啮齿动物就是“试剂”。这种方法叫做埃弗里法（Avery’s method）。

　　1919年西班牙流感爆发期间，美国红十字会救助患者。图片来源：International Federation of Red

　　可是在一百年前，小白鼠还没有普及，它们不仅少见还很昂贵。北京协和医学院有个叫做谢恩增（E. T. Hsieh）的医生为了寻找小白鼠的替代品，在北京城里四处搜寻替代动物。

　　在当时的北京城里，中国仓鼠（Cricetulus griseus）是很常见的宠物。这种仓鼠来自我国北方的沙漠地区，数量很多。谢恩增在北京闲逛的时候看到有人在卖中国仓鼠当宠物，于是他就买了一些做实验，结果大获成功。

　　中国仓鼠（Cricetulus griseus）图片来源：zoologie.uni-halle.de

　　原来，中国仓鼠是一种很好的实验动物，因为它们可以被许多病毒、细菌和寄生虫感染，是很好的研究载体。

　　消息出来后，外国的研究者也想饲养这种有趣的动物。不过，中国仓鼠非常难养，它们内卷得很厉害，攻击性很强，会暴揍其他仓鼠室友，男女一视同仁。

　　根据第二个在中国之外的地方成功繁育中国仓鼠的人、哈佛大学的研究者 George Yerganian 的描述，有雌性在场，雄性打得少一点；但是雄性在不在场不影响雌性互殴。因此在人工圈养条件下，母仓鼠的繁殖率很低。

　　这件事引起了美国人 Victor Schwentker 的兴趣。

　　1948年时，Schwentker 拥有美国东北部最大的实验动物饲养场，他也知道中国仓鼠对生物研究的价值，于是就委托正在中国研究疟疾的 Robert Watson 医生帮他进货。

　　1948年，在北京协和医院的病理学研究者胡正祥的帮助下，Robert Watson 把中国仓鼠偷运到了美国。不过在战争的背景下，当时的中国政府怀疑两人有制造生化武器的嫌疑，因此把他们定了罪，胡正祥被送去劳改了半年。

　　得到了中国仓鼠后，Schwentker 就开始了繁育工作。两年后，他成功地在中国以外的地方培育出了中国仓鼠的种群，许多研究者慕名前来要货。

　　然而，中国仓鼠毕竟是傲娇而难伺候的，Schwentker 后来放弃了，但也没有把繁殖方法公之于众。好在后来 Yerganian 自己摸索出了饲养方法。在近10年里，他成了美国的中国仓鼠的唯一供应商。

　　1957年，科罗拉多大学的遗传学家 Theodore Puck 从 Yerganian 那儿要到了一只母中国仓鼠，然后开始用它的肺、肾脏、脾脏和卵巢的细胞进行体外培养。

　　实际上，和可以无限增殖的癌细胞不同，正常生物的细胞在分裂一定次数后就会死亡，在培养皿这样的异环境里就更不用提了。但是，这只中国仓鼠的卵巢细胞开了挂，它不但可以像癌细胞一样无限增殖，还完全适应了脱离肉体、活在硅基中的生活。

　　这种可以无限增殖的能力叫做“永生化”，我们熟知的海拉细胞就在人体外实现了永生化。中国仓鼠的卵巢细胞是首个在培养皿内实现永生化的动物细胞，而且还是完全自发的。就这样，Puck 成功用中国仓鼠卵巢的细胞制造出了CHO细胞系。

　　CHO 细胞系。图片来源：wikimedia

　　实际上，要成为制药产业的民工必须要满足一个重要的指标，那就永生化。Puck 可能自己也没料到，他制作的 CHO 细胞系成了生物医学研究者的物质伴侣，生物制药厂的聚宝盆。

　　和本体不同，CHO 细胞系是很优秀的打工细胞。大药厂辉瑞的研发部部长 Paul Mensah 表示：“CHO 细胞系很容易适应不同的环境。许多哺乳动物细胞需要特定的环境才能生长，但是 CHO 细胞可以在悬浮液里生长。”这样一来，CHO 细胞系就可以在大缸里进行大规模培养，生产成本就降低了。

　　此外，CHO 细胞系还特别聪明上进，知道怎么折叠蛋白质。是这样的，蛋白质虽然是由氨基酸衔接而成的分子，但是氨基酸串联起来以后还要扭个造型，成为特定的 3D 结构后才有作用。

　　虽然细菌、酵母菌和一些真菌也能实现规模化培养，但是它们不太会“折纸”，这方面的本领还是 CHO 强。

　　蛋白质折叠。图片来源：deepmind alphafold

　　于是乎在70年代，借助新出现的基因工程技术，CHO 被改造，用于制造各种不同的蛋白质药物，比如生长激素等人生物蛋白。

　　很快，CHO 细胞系成了生物制药行业的标准细胞系，妥妥的团宠。就像大肠杆菌是微生物研究的标准生物一样，Puck 把 CHO 细胞叫做“哺乳动物中的大肠杆菌。”

　　实际上，目前全球70%的生物制剂（活细胞制造的蛋白质类药物）是用中国仓鼠卵巢细胞制造的，而全球最畅销的10大生物制剂也是 CHO 的工作成果。2013年，全球用 CHO 细胞系制造的药物的销售额超过了570亿美金。

　　不少疫苗也是 CHO 细胞系制造的。疫苗有很多种类，其中重组亚单位疫苗（recombinant subunit vaccines）是用病原体中能引起免疫反应的蛋白质（抗原）制作的，而这些蛋白质通常是用 CHO 细胞生产的。

　　我国的第五个新冠疫苗：重组亚单位疫苗。图片来源：anso.org.cn

　　在3月份，我国批准了第五个新冠疫苗，这个疫苗就是由中国疾病预防控制中心研发、由 CHO 细胞制造的重组亚单位疫苗。其中的有效成分就是被植入了新冠病毒基因的 CHO 细胞系制造的新冠病毒表面的刺突蛋白。

　　因为 CHO 细胞系在生物工程学中的地位，Puck 获得了1973年哥伦比亚大学颁发的路易莎·格罗斯·霍维茨奖（Louisa Gross Horwitz Prize），评委称他研发了首个可以在体外增殖的动物细胞，对动物细胞生物学有重要的贡献。

　　中国仓鼠。图片来源：LSF magazine

　　除了成为永生的打工人，中国仓鼠还有很多有趣的故事。

　　上文提到的哈佛大学的研究者 George Yerganian 指出，中国仓鼠有三大特征：染色体数量少、颊囊壁薄、蛋蛋特别大。

　　中国仓鼠只有22条染色体，比一般哺乳动物要少近一半。染色体数量少使它成为优秀的遗传学对象，而薄薄的颊囊可以让研究者观察血管、肿瘤发展等生理活动。

　　仓鼠的颊囊。图片来源：Shirley Magielse / EyeEm / Getty Images

　　中国仓鼠的蛋蛋也是仓鼠家族中的翘楚。要知道成年中国仓鼠的体长是9厘米，但是它们蛋蛋的直径有2.5-3厘米，差不多是体长的三分之一。再加上中国仓鼠背部有着一条贯穿脊椎的深色条纹，和其他品种的仓鼠相比，公中国仓鼠的体型比较像“中”字，这就是中华家仓鼠的种族天赋吧。

　　中国仓鼠的毛色也包含着不少未解之谜。

　　根据英国仓鼠协会（National Hamster Council），中国仓鼠有两种常见的配色：普货（棕灰色）和显性白斑（Dominant Spot）。显性白斑指的是，小仓鼠身上有白斑，而白斑这种属性来自显性基因（Ds），父母双方必然有一只也是显性白斑。

　　普货（棕灰色）和显性白斑（Dominant Spot）中国仓鼠

　　另有一种非常罕见的黑眼白（Black-eyed White）只出生于双显性白斑的家庭。这提示黑眼白可能携带两个致命的显性白斑等位基因（DsDs）。

　　实际上早在1987年，麻省理工学院的研究者发表在 Cell 上的一项研究指出，带有两个显性白斑等位基因的小鼠（Mus musculus）身上有大片白斑，大都不育，而且常有严重的贫血。这主要是因为显性基因影响了小鼠胚胎的干细胞的增殖，最终使胚胎的造血功能失灵。

　　仓鼠家族也出现了类似的情况。叙利亚仓鼠（Mesocricetus auratus）也有类似的致死基因。

　　叙利亚仓鼠的显性白斑。图片来源：therealhamsterfacts.wixsite.com

　　它们的白斑基因也是显性的，如果带有一个显性等位基因，一个隐性，仓鼠身上会长出白斑。但是如果带有两个显性等位基因（DsDs），那么小仓鼠在出生前就会死去。因此，所有在世的叙利亚仓鼠均不带有两个显性的白斑等位基因。

　　中国仓鼠似乎也被这种白斑基因诅咒了。

　　1987年，英国伯明翰大学的动物学研究者发现，白斑（1个显性1个隐性Dsds）和无斑（2个隐性dsds）的中国仓鼠生下的后代里，白斑和无斑的比例大于1/3，但又少于1/2。

　　黑眼白（Black-eyed White）中国仓鼠。图片来源：therealhamsterfacts.wixsite.com

　　根据孟德尔定律，如果白斑基因是致死的，那么这个比例应该是1/2，因为带两个显性的白斑等位基因的都胎死腹中。如果不致死，那这个比例应该是1/3，现在在两个数字之间就有点离谱。

　　这些研究者认为，白斑等位基因虽不致命但“有毒”，一部分双显性的白斑（也就是黑眼白）可能在娘胎里就死了，因此出生后的比例扭曲。不过遗憾的是，研究这个问题的人很少，直到现在也没有确切的答案。

　　中国仓鼠吃饭前：中。中国仓鼠吃饭后：田。