“药神”诺华156年：致幻剂、DDT、青蒿素的争议与荣誉_风闻

　　文 | 雷公    编 | 行苇

　　诺华近20年并未有太多惊喜

　　初春4月的巴塞尔风景如画。莱茵河畔清甜湿润的空气中，瑞士科学家阿尔伯特·霍夫曼与助手步出实验室，蹬上自行车回家。

　　在1943年的这天，这个瑞、德、法三国交界的小城里，被后世称作“自行车日”的历史诞生了。

　　出发前，霍夫曼喝下250微克经水稀释的麦角酰二乙胺（简称“LSD”）。这让他眼中的旅程变得迷幻：街道、行人、天空、风拂过青草摇摆的样子、河里的波光……都扭曲升腾成了另一个世界。

　　阿尔伯特·霍夫曼

　　化学家霍夫曼一直在研究麦角酸，希望开发一种治疗疲劳的药物。LSD是霍夫曼合成的第25种分子，他已研究了5年时间，这一天，霍夫曼决定用自己的身体做试验。

　　**这是全球第一次“LSD幻游”，这一天被“爱好者”们称为“自行车日”。**尝试之后，霍夫曼认为：LSD的致幻作用消失之后，不会导致生理上的成瘾，因此他觉得LSD是对人体无害，安全、可靠的。

　　但随后的故事情节很快跑偏。消息从这个三国交界的地方迅速传开。民间小作坊仿制的LSD涌入了欧洲、美国年轻人的口袋，“嬉皮士文化”随后席卷全球。

　　美国嬉皮士

　　据当时LSD的推广商之一莫西·利里预估：1962年，美国大约有2.5万人曾服用过LSD。而到1965年末，这一数字增长至400万人，其中70%的人是在校学生。

　　LSD，即麦角酸二乙基酰胺，是一种强烈的半人工致幻剂，能够带来6至12小时的白日梦一般的迷幻体验。现在全球多数国家都以毒品的级别，对LSD进行监管。

　　霍夫曼活了102岁，他终其一生都想摆脱LSD带来的恶名，去世前仍在说LSD是个“惹是生非的孩子”。

　　他所供职的山德士制药在1966年迫于压力，撤回了LSD的新药申请，同年5月宣布停产。随后的两三年里，欧美各国纷纷禁止生产和持有LSD。

　　这家公司后来又与另两家合并，成为后世大名鼎鼎的巨头：诺华。

　　这仅仅是诺华156年公司发展史中的一段小插曲，事实上，诺华的很多产品毁誉参半，可以说是制药界争议最多的知名企业之一。

　　从三家化工厂起家

　　成为全球霸主

　　19世纪中期，德国和瑞士的化工行业迅速崛起，成为全球化工业的中心，涌现出了一大批影响后世的优秀企业。

　　1857年，**嘉基-梅里安与好朋友穆勒-帕克合伙在瑞士巴塞尔收购一家工厂，**并将其改造成染料工厂。**两年之后，汽巴公司的创始人亚历山大克拉维尔也开始用焦油生产染料，**涉足化工领域。山德士也于1886年成立。

　　山德士公司

　　这三家公司当时还没交集。19世纪末，化学公司生产染料的科学家大多集中在法国，但由于法国的专利法对这些科学家的研究成果保护不力，不少人来到巴塞尔寻求机会。自1853年起，每天都有火车从巴塞尔开往法国和德国，使得纺织和染料业的人才交流更加频繁。

　　生产染料必须拥有充足的水源，巴塞尔背靠莱茵河，这是吸引科学家投奔的主要原因。一时间，巴塞尔的染料厂分布相当密集，一个城市至少有六家工厂同时生产。

　　染料行业在巴塞尔的蓬勃发展，也吸引了全世界客户的目光。从19世纪70年代，欧洲、北美和亚洲的客户纷纷订购来自巴塞尔的染料。

　　汽巴、嘉基、山德士也迅速出击，抢占德国和美国，这全球最大的两个染料市场。自1900年起，嘉基公司每年经纽约港销售给美国客户的货物价值超过了100万瑞士法郎。（备注：按照20世纪初的购买力换算，大约是今天100倍）。

　　不过，当时全球的染料市场上，德国拜耳、巴斯夫等大厂占据了85%份额，巴塞尔的企业只占10%。**让巴尔塞各家公司超越其他同行的是第一次世界大战爆发，**德国所有染料的企业均退出市场竞争，巴塞尔的企业迎来前所未有的商机。

　　以山德士为例，1914年公司营业收入只有600万法郎，而仅仅一年之后，营业收入便激增至1400万法郎，增幅超130%。

　　**汽巴、嘉基、山德士等企业抓住这次机会，在化工领域成就了全球霸主地位，**也促使他们逐步向医药领域进军。

　　DDT引发环保浪潮

　　曾获诺贝尔奖

　　1962年6月16日，《纽约客》开始连载一篇著名的文章，名字叫做《寂静的春天》。

　　该书以寓言式的开头描绘了一个美丽村庄的变化。**由于“DDT”的大量使用，人们的生存环境造成的难以逆转的危害。**作者卡逊向公众发出呼吁，要求制止使用有毒化学品，因为这将最终毁掉地球上的生命。

　　“DDT”的化学名为二氯二苯三氯乙烷，这是一种杀虫剂。上世纪50年代，DDT被广泛使用，最初人们并未意识到问题，但随后人们发现，本该是虫鸟聒噪春天，却变得异常“寂静”。虫没了，吃虫子的鸟也被毒害了。甚至美国的国鸟“白头鹰”也受到影响，濒临灭绝。

　　《寂静的春天》发表后，立刻在美国全国引起轰动，因为作者把问题的矛头直指DDT。当年9月27日，连载的文章被编辑成书出版。在该书的影响下，仅至1962年底，就有40多个提案在美国各州通过立法以限制杀虫剂的使用。

　　《寂静的春天》

　　该书同时引发了公众对环境问题的关注。在此之前，“环保”对所有人都是一个陌生的概念，但《寂静的春天》引发了欧美国家对环境保护的关注，各种环保组织纷纷成立，该书也被誉为“世界环境保护运动的里程碑”。

　　在这场环保运动掀起约50年后，联合国环境规划署理事会在2001年通过了《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》，DDT被列为首批12种受控污染物之一，包括中国在内，已经有至少115个国家禁用了DDT。

　　DDT正是嘉基公司的产品。1939年秋，嘉基公司化学研究院保尔·郝尔曼·米勒发现“DDT”，米勒因此拿到了1948年的诺贝尔奖，这也是历史上争议最大的诺贝尔奖之一。

　　虽然社会反响很不好，但嘉基公司却因为DDT而得到快速发展，公司销售额从1950年的2.6亿瑞郎增加至1959年的7.4亿瑞郎。

　　事实上，诺华的三个前身公司嘉基、汽巴和山德士，在环保领域的危机还不止DDT那么简单。

　　深陷环境污染丑闻

　　三大化工巨头无奈转型

　　1952年，汽巴—嘉基来到美国的汤姆斯河镇，决定建立化工厂。汤姆斯河镇位于美国新泽西州，曾是一个人口不到两万人的农业小镇，因紧邻汤姆斯河而得名。

　　汽巴实验室

　　虽然当地村民也不知道什么是化工厂，但他们知道这会给他们来带更多的财富。当人民都沉浸在经济快速增长的快乐中，却没有注意到，化工厂将废弃物直接排放到汤姆斯河中。

　　该化工厂在没有任何防护处理措施情况下排放了大量的工业溶剂和废水，污染了30英亩的土地。

　　1957年，汤姆斯河镇上的供水系统第一次检测出了化学污染物。但小镇居民安于现状，满足自建工厂带来丰厚的现金回报，并不在意排污现象。

　　最早对工厂排污提出不满的，是汽巴—嘉基的员工，他们声称在洗澡时闻到刺鼻的异味。**汽巴—嘉基公司于1967年对镇上的供水系统做出调查后，花费4.5万美元以当地自来水公司达成秘密协议，**并发布调查结果：“镇上的饮用水绝对安全。”

　　虽然自来水公司守住了秘密，但排污问题导致水质下降的问题依然没有解决。

　　1979年，汤姆斯河镇的一名女教师琳达生下了儿子——迈克尔。但在迈克尔3个月大时，被确诊患上成神经管细胞瘤，医生发出感慨：“又一个从汤姆斯河镇来”的感叹。

　　琳达向新泽西州卫生部门反应情况，监管部门随即展开21个县儿童癌症发病率的研究，结果显示：儿童癌症整体发病率远高于全州的平均值，比预期高出70%。

　　更为糟糕的是，**1984年，汽巴-嘉基隐秘的地下排污管道突然破裂，污水瞬间涌上小镇的街道。谎言这次被完全揭穿，**汽巴-嘉基只能支付145万美元罚款，并要花费400万美元清理14000个废料桶。

　　后续的各种官司也让汽巴-嘉基无法应接不暇，最终选择在1996年关闭汤姆斯河镇化工厂。

　　作为全球化工业的巨头，不仅是汽巴-嘉基陷入污染环境的丑闻之中，山德士也曾经历过污染莱茵河的事件。

　　1986年11月1日深夜，山德士位于巴塞尔附近史威查豪尔的仓库发生火灾，装有1250吨剧毒农药的钢罐爆炸，硫、磷、汞等毒物随着百余吨灭火剂进入下水道排入莱茵河，构成了70公里长的微红色污染带，以每小时4公里的速度向下游流去。

　　该事故造成约**160公里范围内多数鱼类死亡，约480公里范围内的井水受到污染影响不能饮用。**污染事故警报传向下游瑞士、德国、法国、荷兰四国沿岸城市，沿河自来水厂全部关闭，改用汽车向居民定量供水。

　　法国和前西德的一些报纸将这次事件与印度博帕尔毒气泄漏事件、前苏联的切尔诺贝利核电站爆炸事件相提并论。《科普知识》总结了20世纪世界上发生的最闻名的污染事故，莱茵河水污染事故被列为“六大污染事故”。

　　从化工转向制药

　　青蒿素成中国人永远的痛

　　全球大部分制药企业在创业初期都从事过化工，嘉基、汽巴和山德士在化工领域的“光辉”，似乎掩盖了它们在制药领域的能量。

　　其实，山德士早就开始向制药领域转型。**1918年，山德士率先成立制药部门，五年之内推出了四款药物。**随后，山德士在1927年推出补钙剂，成为20世纪二三十年代最畅销的药品，占公司总销售额的三分之一。在1918年至1939年期间，汽巴也有八种生殖腺与荷尔蒙药剂投放市场。

　　山德士公司

　　三大化工企业从化工向医药的转型，其实有两大契机。其中之一就是连续两次的世界大战。

　　连年的战争使几个主要的工业国的纺织品生产量下降，对染料的需求也随之减少。与参战国不同，**作为中立国的瑞士企业无法通过军用订单来弥补民用领域的亏损。**1951年，汽巴、嘉基和山德士三家组建的巴赛尔利益共同体宣布解散。

　　但硬币总会有它的另一面，战争使大笔军费的投向制药业，促进了医药领域的研发，抗生素、疫苗等多款里程碑式的产品问世。**二战后的二十多年来，西方工业国家的制药业都经历了一段高速增长的时期，**每年新上市的药品数量逐渐增多。抗生素、抗过敏药、镇静药、化疗药、心血管药、精神病药、止痛药、类固醇荷尔蒙和维生素等产品均在此时研发上市。

　　环保压力是制药企业逐渐摒弃化工的原因之一。汽巴与嘉基于1970年二次合并。在双方的共同倡议下，费雷德里米希尔研究所在巴塞尔成立，旨在促进生物化学和医药的基础研究以及培养年轻科研人员。

　　然而很多人或许不知道，**汽巴-嘉基在制药领域还有一项让中国人感到尴尬的产品，**那就是中国科学家屠呦呦发明的青蒿素。

　　这个故事还要从上个世纪70年代说起。

　　1976年，**中国青蒿素研究项目的科学家误以为，南斯拉夫正在分离与青蒿素的同类植物。**为证明青蒿素是中国人的发明，就必须赶在国外的论文提前发表。由中医研究院请示，经卫生部批准，项目组公开发表论文。

　　自1977年起，青蒿素项目组分别在《科学通报》、《化学学报》、《中华医学杂志》等多份期刊上进行发表。这些学术论坛也引起了世界卫生组织（WHO）和国外机构的注意。1980年12月，WHO致函时任卫生部部长钱信忠，**称“迫切希望近期在中国召开一次抗疟药青蒿素及其衍生物的研讨评价会议”，**探讨帮助中国进一步发展这类新药的可能性。

　　卫生部同意后，中国与WHO启动在青蒿素领域的合作。

　　1982年，美国药监局分别检查昆明制药厂、桂林第一、二制药厂和上海信宜制药厂的生产标准，但都未能通过GMP检查。最终，中方接受WHO的建议，选择与国外企业合作进行生产。

　　1990年3月，作为复方蒿甲醚片剂项目的商务代表，中国中信技术公司与军事医学科学院、昆明制药等机构组成的科工贸合作体，与汽巴－嘉基公司进行合作开发谈判。

　　复方蒿甲醚片是属于青蒿素的同类衍生品。此次中国吸取公开青蒿素专利申报的教训，分别在1990年和1991年申报中国及国际专利。随后，汽巴－嘉基与中国正式签订为期20年的《专利许可协议》，同年10月17日得到国家科委的批准。

　　在《迟到的报告：中国523项目50周年纪念版》一书中如此评价：它是中国药品通过与国际上知名度高的制药企业合作，使之以国际水平的研究成果走向世界的一个先例。

　　不过，中国也就此失去了青蒿素制剂大部分的生产和销售权，这使得中国医药领域第一个真正意义上的“全球产品”迟到了20多年——直到2020年，新冠疫苗才打破了这种尴尬。

　　“格列卫”热卖十余年

　　因一部电影众人皆知

　　1996年3月7日，汽巴-嘉基与山德士宣布：两家公司合并成立诺华公司，并在12月20日正式进入中国市场。

　　二十多年来，**真正让公众熟知诺华的并不是它的药品，反倒是一部电影：《我不是药神》。**这部影片2018年国内上映，反映众多白血病患者因吃不起原研药“格列宁”，为了保存性命铤而走险使用印度走私药的故事。

　　电影《我不是药神》

　　而在现实生活中，“格列宁”名为“格列卫”，是诺华公司研发的慢性粒细胞性白血病患者的“续命药”，也是诺华最重磅的药物之一。

　　1960年，美国费城宾夕法尼亚大学的研究人员发现，所有慢性髓细胞白血病患者都具有断裂的22号染色体，其断裂的片段错误地易位到9号染色体上。与之对应，9号染色体的一小片易位到22号染色体。这是医学史上首次将基因错位造成的遗传物质损坏确定为癌症起因。

　　1993年，汽巴—嘉基的癌症研究团队成功研制了可专门抑制引发慢性髓细胞白血病的蛋白质（一种被称为“BCR-Abl”的酪氨酸激酶），理论上可以治疗白血病，“格列卫”由此诞生。

　　但在诺华成立之后，“格列卫”却遭遇一次挑战：因为I期临床数据很好，所以后续临床入组的病人很多，诺华面临要加大“格列卫”的产能的选择。时任诺华董事会主席以及首席执行官尼尔·魏思乐力排众议，决定缩短“格列卫”的研发时间加大生产。

　　这是一项需要冒险的决定：一旦“格列卫”研发不利，新建的产能可能将造成浪费。魏思乐自然也面临很大的压力。2001年时，“格列卫”生产已达数吨之多。

　　但幸运的是，“格列卫”在进入临床Ⅱ期试验后，美国FDA就对这款新药加速审批，此举史无前例。2001年2月，首批在慢性粒细胞白血病患者身上的临床研究32个月之后，诺华在全球提交药品审批申请，将研发周期至行业通常所需时间的一半。2001年5月10日，“格列卫”正式在美国获批上市。2002年便进入中国。

　　不过，**“格列卫”中国上市之后的定价颇高，每月一盒，每盒价格高达23500元。**虽然诺华进行了一系列的调价措施后，每盒降到12000元左右，但患者一年治疗费用仍需要14万左右。

　　可以肯定的是，这一价格是中国普通白血病患者家庭无法承受。这才促使《我不是药神》这部电影的拍摄及公映。此后一提到诺华，公众就会不由自主地联想到这部电影。

　　随着我国医保谈判的轮番砍价，目前格列卫的价格已降至万元以下。更为关键的是，江苏豪森、正大天晴、石药集团的国产仿制药也已上市，今后广大慢性粒细胞性白血在临床用药上还会有更多选择。

　　专注医药业务

　　诺华能否冲击冠军宝座

　　今天的诺华，已经相继剥离农业、化工、血液诊断、疫苗、眼科保健和保健品等多项业务，成为专注于医药领域的跨国药企。

　　**2000年—2010年间，诺华的销售额从172亿美元增加至506亿美元复合增长率高达11.4%，**总资产从397亿美元增加到1233亿美元，翻了3倍。

　　其中，“代文”、“格列卫”两款重磅药物的上市至关重要。“代文”是治疗高血压的特效药，1997年上市，2010年达到销售额峰值达60.5亿美元。而“格列卫”在2010年销售额达到42.7亿美元。

　　截止目前，这两大产品累计为诺华带来了近1230亿美元的销售收入。

　　在立足于研发创新的同时，诺华也整合自身仿制药业务的优势。相比于其他跨国药企来说，诺华的仿制药业务已成为重要的组成部分。2005年，诺华收购德国第二大仿制药企Hexal AG。第二年，又收购美国的仿制药公司 Chiron。

　　目前，诺华旗下的山德士是全球第二大仿制药公司，销售额从2000年的13亿美元增加至2020年的96.46亿美元。

　　据健识局的不完全统计，**在2000-2010年间，诺华发动超过30起全球并购，**这一系列被吞并的企业每年为诺华贡献的销售额高达150亿美元。

　　进入21世纪第二个十年，全球医药市场发生了巨大的变化，诺华2020年中国区业绩也达到了25.73亿，增幅达到16%，是全球市场表现最好的国家，占整个集团收入的5%。

　　显然，这还不足以支撑诺华的野心。预计2020年—2024年，诺华将在中国提交50个新药申请，并将销售额翻倍定为4年后中国区的目标。

　　纵观诺华发展的百年历程，从化工巨头到制药巨头，从并购到研发，诺华虽然做得面面俱到，但重磅药物的绝对数量比其他跨国药企少。

　　事实上，创新本应是诺华深深刻入DNA的东西。诺华一词**源自拉丁语“novae artes”，意为“新技术”。**如今，诺华正努力找回初心，每年都会在研发方面投入约90亿美元。

　　据Pharmaprojects数据库数据显示，全球目前在研新药数量约为1.7万个，**其中诺华以222个排名各大药企之首。**2020年，诺华公司营收达到487亿美元，跨国药企整体营收排名第三。

　　诺华2007-2020年营业收入

　　现如今，以并购见长的诺华目前正专注于医药业务的发展，冲击总体营收排名前两位的强生和罗氏。最终鹿死谁手，尚不得而知，但诺华要取得成功，需要打好每一步的“算盘”。