深度解析：新批准的重组蛋白COVID-19疫苗，到底好在哪里？_风闻
疫苗与科学-疫苗与科学官方账号-2021-03-26 10:33
智飞生物近日发布公告称，其重组蛋白COVID-19疫苗（代号ZF2001，商品名：智克威得）获批紧急使用。这是中国第三条COVID-19疫苗技术路线的落地，也是全球首个获批大规模接种的重组蛋白疫苗。
ZF2001疫苗的Ⅲ期临床试验计划招募近3万名志愿者，在乌兹别克斯坦、巴基斯坦、厄瓜多尔、印尼等国家开展，目前进展顺利。乌兹别克斯坦已经批准使用ZF2001疫苗。
至此，中国成为全球首个能提供三种技术路线疫苗的国家。中国去年初宣布的五条疫苗技术路线，实现了三条：灭活疫苗、腺病毒载体疫苗和重组蛋白疫苗，还未实现的两条是流感病毒载体疫苗和核酸疫苗。核酸疫苗（mRNA疫苗）今年获批紧急使用的可能性比较大，流感病毒载体疫苗还要假以时日。
美国目前提供两种技术路线疫苗，分别是辉瑞-BioNTech和Moderna的mRNA疫苗（相当于我国的核酸疫苗）和强生的腺病毒载体疫苗，未来几个月内Novavax的重组蛋白疫苗也会大概率获批，成为第二个能提供三种技术路线疫苗的国家。
我们常说，长江后浪推前浪，重组蛋白疫苗在中国属于后浪，其有何优势呢？
重组蛋白疫苗主要有三个优势：
第一：不养活病毒，无需担心病毒外泄，对生产车间的生物安全等级要求低；
第二：利用转基因技术生产病毒S蛋白上的RBD蛋白，能实现高产量、高纯度、低成本；
第三：重组蛋白疫苗只含RBD蛋白，纯度高，安全性更好。
重组蛋白疫苗里的优秀代表就是乙肝疫苗，已经有30年生产与使用经验，后起之秀还有2006年的宫颈癌疫苗、2013年的重组蛋白流感疫苗、2016年的戊肝疫苗、2017年的重组蛋白带状疱疹疫苗。
ZF2001疫苗使用CHO细胞表达。CHO细胞的全称是中国仓鼠卵巢细胞，该细胞在乙肝疫苗上已经使用多年，在生物工程领域也有广泛应用，是生产蛋白类药物的首选细胞。
CHO细胞有一段传奇故事，其源自战火中的中国，发扬光大在美国，现在成为了全球热门的生物工程细胞。
下表是美国FDA批准使用CHO细胞生产的生物医药清单，从1987年至2006年，共有27个产品问世，至少每年一个。
ZF2001疫苗除了使用非常成熟CHO细胞技术生产，还使用了一项专利的抗原设计。
前面说到，ZF2001疫苗的重组蛋白使用的是病毒S蛋白上的RBD蛋白，然而如果疫苗里都是单个RBD蛋白，剂量再大，免疫效果也很有限，必须对其进行加工以提高效果。
与智飞生物合作的中国科学院微生物研究所，长期从事冠状病毒疫苗的基础研究，他们贡献了关键性的RBD蛋白二聚体专利技术。这项技术与RBD蛋白单体相比，让中和抗体水平提高了10～100倍！
一种通用的β冠状病毒疫苗设计http://t.cn/A6tD307r
不过，虽然重组蛋白疫苗里含有高纯度的疫苗蛋白，但这对于刺激人体的免疫应答还不够，通常需要佐剂来加强，这几乎是重组蛋白疫苗的规律。
乙肝疫苗使用氢氧化铝佐剂，宫颈癌疫苗使用了磷酸硫酸铝佐剂和AS04佐剂，戊肝疫苗使用氢氧化铝佐剂，重组蛋白带状疱疹疫苗使用AS01B佐剂。
只有重组蛋白流感疫苗Flublok例外，没有用佐剂，但Flublok的疫苗成分含量是常规流感疫苗的3倍（15微克 Vs 45微克），可以理解为用高剂量换无佐剂的一种尝试。
ZF2001疫苗使用的是氢氧化铝佐剂，这使其和乙肝疫苗具有很大的可比性。氢氧化铝也是最常用的疫苗佐剂，有80年应用历史，其表现中规中矩，不良反应主要是局部硬结和无菌性脓肿，没有其他值得关注的安全性问题。
去年12月底，ZF2001疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验论文发表，对疫苗的剂量和接种程序进行了探索，两期志愿者均为18～59岁人群共950人，均为随机对照双盲试验设计。剂量分为25微克和50微克两种，安慰剂为氢氧化铝佐剂溶液；接种程序分为2剂和3剂，各剂的间隔为30天。
研究发现，50微克组在免疫效果上并不优于25微克组（甚至还略逊），最终通过试验确定了25微克×3剂的方案。25微克×3剂方案产生的抗体中，针对真病毒的中和抗体阳性率为97%（抗体水平为103，是患者恢复期抗体的2倍左右），针对RBD蛋白的抗体阳性率为99%，同时还能激发平衡的细胞免疫。
从疫苗安全性数据来看，ZF2001疫苗的不良事件主要是局部反应（硬结、瘙痒、红斑、肿胀、疼痛），报告率为10%～20%，且统计学上高于安慰剂组。全身反应方面的数据极佳，全身肌肉疼痛、咳嗽、恶心、疲惫、头疼的报告率为零或极低，发热率为8%，但全身反应报告率均未高于安慰剂组。
ZF2001疫苗其实还在老年人中做了研究（20名疫苗组，10名安慰剂组），发现疫苗安全性良好，不良事件报告率和安慰剂组没有区别，中和抗体阳性率95%，抗体水平为55。虽然老年人的中和抗体水平低于青壮年，但仍在有效范围内。所以，ZF2001疫苗获批的接种对象是≥18岁人群，包括老年人。
作为一种重组蛋白疫苗，ZF2001疫苗对冷链的要求很可能是最低的。同类的乙肝疫苗，在37度放30天仍可接种，配合疫苗热标签VVM30，甚至可以脱离冷链运输和保存。2006年，北生的研究人员对一种使用带针头挤压式直接注射器（UniJect注射器）的乙肝疫苗进行研究后得出上述结论，但这种UniJect乙肝疫苗并未在我国实际应用。
同为重组蛋白疫苗的宫颈癌疫苗，热稳定性和乙肝疫苗同样棒，在中国上市的宫颈癌4价疫苗和9价疫苗上，都贴了世界卫生组织认证的疫苗热标签30，这也意味着即便不放置于2～8度的冷链内，宫颈癌疫苗也可以在室温下至少稳定1个月以上。
在大规模使用的COVID-19疫苗中，重组蛋白疫苗的热稳定性一定是最好的，再加上其低成本，对差钱和差冷链的不发达国家来说，很可能是最友好的疫苗。
ZF2001疫苗需要接种3剂（各剂间隔30天，即2个月完成全程接种）。目前全球大规模使用的疫苗中：灭活疫苗和mRNA疫苗都接种2剂；腺病毒载体疫苗中，两种接种2剂，另外两种只需接种1剂；Novavax的重组蛋白疫苗接种2剂。所以，ZF2001疫苗也是全球第一个接种3剂的COVID-19疫苗。
如何看ZF2001疫苗的3剂接种程序呢？
这需要用全面、动态的眼光去观察，也就是说既要了解重组蛋白技术路线的一般规律，又要结合这次疫情的疫苗研发进展，才能得出科学理性的结论。
首先，来看重组蛋白疫苗的一般规律。
乙肝疫苗需要按016程序接种3剂，016指第2剂在第1剂后1个月接种，第3剂在第1剂后6个月接种（后同）。宫颈癌疫苗成人接种需要3剂，接种程序是016或026。戊肝疫苗接种3剂，接种程序也是016。重组带状疱疹疫苗接种2剂，间隔≥2个月。
Novavax的重组蛋白COVID-19疫苗接种2剂，史克的重组带状疱疹疫苗也接种2剂，为什么不是3剂呢？
很可能是佐剂的功劳。Novavax公司用了创新佐剂Matrix-M1，史克公司则用了创新的AS01B佐剂。史克公司还用创新的AS04佐剂生产宫颈癌2价疫苗。这次的COVID-19疫苗研发过程中，史克公司也向一些疫苗企业提供了其创新佐剂技术。
但是，使用新型佐剂也有代价，其常见不良反应发生率高于氢氧化铝佐剂。
史克公司的带状疱疹疫苗对老年人的保护率达到惊人的97%，但是其接种后的局部疼痛率为74%，局部红斑率为46%，局部肿胀率为38%，全身肌痛率为41%，疲乏率为39%，发热率为20%，通俗来说就是效果好但劲也大。
Novavax的重组蛋白COVID-19疫苗亦是如此（http://t.cn/A6tDTVh8），其接种后的局部疼痛率超过40%、疲惫率超过40%，全身肌痛率超过30%，感觉不适率超过28%。
其次，随着疫情的发展和疫苗的广泛使用，我们对疫苗的认识和要求也在变化。
在疫情之初，没人知道疫苗是否能研制成功，虽然基于对冠状病毒的长期研究，人类研发出疫苗的可能性很大，但绝不是100%有把握。
当时，首要目标是要保证疫苗研发成功，而不是追求最佳效果和最佳安全性。研发成功后还要考虑到史无前例的大规模接种，对疫苗的需求量非常大，所以一种能达到基本保护率，并能够量产覆盖更多人群的疫苗是考虑的重点。
现役灭活COVID-19疫苗的接种程序为2剂。然而最近西安一名医务人员接种过2剂灭活疫苗仍然感染引发热议，这虽然可以用疫苗不可能100%保护，但中国疾控中心高福主任也坦诚存在三种可能性，其中之一是：接种2剂疫苗的抗体滴度不够，可能需要补第3剂。实际上，我国已经开展灭活疫苗接种3剂的研究，将来是否需要再补种1剂，还是科学研究说了算。
现在，全球范围多条技术路线的COVID-19疫苗已经研发成功，但在效果和安全性上还没能实现平衡，这就对新研发的疫苗提出了挑战。重组蛋白疫苗ZF2001在安全性完全有把握，唯一要做的就是保证效果。
如果看ZF2001疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验抗体数据，就会发现，其实接种2剂后14天，中和抗体和RBD抗体的阳转率和抗体水平都不算低了，第3剂后14天的阳转率和抗体水平更高。
如果重组蛋白疫苗路线是首发路线，那么接种2剂的方案也可以接受，但现在疫苗已经成功，人类对其保护效果的要求更高了，同时基于以往重组蛋白疫苗接种程序的规律，ZF2001疫苗选择符合以往规律的3剂接种程序是最佳决定。
中国疾控中心高福主任3月20日参加中国发展高层论坛时指出：虽然在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中看到2剂重组蛋白疫苗已经有很好的效果，但接种3剂是历史经验，稳妥起见我们仍然采取了3剂的接种程序。
同时也应该注意到一个不同于重组蛋白历史经验的细节：ZF2001疫苗第3剂与第2剂只间隔1个月，乙肝疫苗等重组蛋白疫苗的第3剂与第2剂之间要间隔4～5个月。
这个012接种程序是为了快速实现群体免疫而压缩了第2剂与第3剂的间隔，实际情况很可能是间隔4～5个月最佳。不排除将来疫情被控制后，ZF2001疫苗的接种程序调整为016，而不是现在的012。
基于以上两点分析，各位读者就不必再纠结于为何重组蛋白疫苗需要接种3剂了。
中国目前是非疫区、对每一次传入疫情都实现了完美防控，在即将开展的群体免疫行动中，中国完成免疫的紧迫性低于疫区国家，所以用012程序的ZF2001疫苗完成免疫完全可以接受。
总结：ZF2001疫苗是全球首个大规模接种的重组蛋白COVID-19疫苗，其免疫效果、安全性和冷链适应性非常均衡，且具有产能和低成本优势，为中国乃至全球的疫苗武器库添加了一件利器。
