125年“不死鸟”罗氏：维C起家，安眠药起飞，单抗封神_风闻

　　文 | 张铃    编 | 锦瑟

　　回头看，罗氏每次都孤注一掷近乎疯狂

　　2010年4月，英国石油公司在墨西哥湾外海的一个钻井平台发生井喷并爆炸，导致原油泄漏。

　　这成为近20年来最严重的人为环境污染事件。美国《时代周刊》为此做了专题“历史上十大环境灾难”：能和墨西哥湾漏油事件相提并列的，只有切尔诺贝利这样的严重事件。

　　不过，有一家药厂的事故，也被《时代周刊》列入了全球十大环境灾难之中。

　　1976年，意大利北部靠近瑞士的塞维索小镇上，有一家化工厂突然爆炸，释放出厚厚的白色烟云。这家工厂原来隶属于瑞士奇华顿公司，这是一家有着上百年历史的香料香精生产企业，1963年，奇华顿被罗氏收购，塞维索工厂也就成为罗氏的化工原料生产基地之一。

　　这家工厂当时生产一种除草剂的原料。工厂发生爆炸后，各种化学物质随爆炸云喷薄而出，迅速覆盖了塞维索小镇和附近地区。这些化学物质中有一种强效的毒剂：2,3,7,8-四氯二恶英，简称TCDD，给当地造成了难以恢复的危害。

　　《时代周刊》在事故发生后1个月去到塞维索镇现场，记录下这样一个场面：“一位农民看到自家的猫倒下了，他走去想捡起死猫，没想到猫尾巴直接掉了下来。两天后，研究人员把死猫挖出来想做研究，没想到死猫只剩下了头骨。”

　　《美国流行病学杂志》2008年第167卷第7期上，专门发表了一篇塞维索事件25年后的随访论文。论文估计，当时只有几公斤的TCDD被释放到环境中，但科学家在当地调查发现，事故后15-20年里，事故核心区居民淋巴癌、肺癌、消化道癌的死亡率都显著高于对照区，其中直肠癌死亡率甚至高出了50%。

　　二恶英一直就被认为有致癌作用，但学界存在争议。**塞维索事故用惨痛的代价告诉人们真相。**欧美国家对于环境污染物、尤其是提到“二恶英”就色变，正是因这次事故而起。

　　罗氏遭遇了口诛笔伐，不得不做出大幅调整。早年间的罗氏也崇尚“多元化”发展，在塞维索事故后，罗氏砍掉了很多业务板块，只保留了四块：制药、维生素、诊断、香料香水。

　　这不是罗氏第一次遭遇生存危机，也不是最后一次。对于一家老牌企业而言，重要的是能不能挺过来。

　　20世纪30年代，尚不起眼的罗氏经历了一战、俄国革命的持续打击，一度陷入危机，靠着维生素C的合成工艺成为行业霸主；

　　20世纪50年代，镇定剂的疗效几乎“被每一个科学家怀疑”，罗氏却靠着安定和利眠宁，成就了医药领域的强大地位；

　　20世纪70年代之后，接连受到石油危机、垄断质疑、化工厂泄露等恶性事件打击的罗氏，启动了收购战略，并在1990年成功收购了基因泰克的大部分股权，一步踏入生物制药的蓝海；

　　2020年，罗氏以482.5亿美元的药品销售收入，超过诺华和辉瑞，成为全球制药行业第一大企业。过去125年里，罗氏一次次在风暴中调转舵头，驶入避风港，堪称医药行业难得一见的“不死鸟”。

　　维生素霸主的过去

　　被拜耳和巴斯夫吊打

　　罗氏的诞生是一个颇为浪漫的故事。

　　1895年，27岁的Fritz Hoffmann和19岁的AdèleLa Roche结婚了，第二年，这个瑞士年轻人在巴塞尔创办了一家药厂。根据瑞士的惯用习俗，Fritz Hoffmann在婚后被称为Fritz Hoffmann-La Roche，这成为罗氏名称的由来。

　　妻子的姓氏成为了公司标志，直到一百多年后，提起罗氏，人们脑海中都能轻松浮现出那几个字母。至今，Hoffmann家族仍持有罗氏约10%的股份，罗氏也是世界上规模最大的25个家族企业之一，与大众、沃尔玛、马士基、迪奥等家族企业齐名。

　　不过在当年，罗氏只是德国、瑞士众多化工制药企业中的一个，并不出名。直到Hoffmann去世的1920年，罗氏主营业务仍是纺织染料。在当时，**染料业务做的最大的是1863年成立的拜耳和1865年成立的巴斯夫。**1900年时，德国产的合成染料占世界总产量的90%左右。

　　这就好比今天在电商领域创业，想直接挑战淘宝、京东、拼多多一样，难度之大可想而知。

　　让罗氏改头换面成为药坛一霸的，是一次孤注一掷。

　　当年反映坏血病的油画

　　人类很早就知道，远航的水手因为吃不到蔬菜容易得坏血病，但不知道其中的原因。直到1912年才有科学家提出“维生素”的理论。1928年，匈牙利化学家Albert Szent Gyorgyi从实验室中提取到1克维生素C，他因此在1932年获得了诺贝尔医学奖。

　　1933年，瑞士化学家Tadeusz Reichstein发明了维生素C的工业化生产方法，并在第二年将这一技术卖给了罗氏。

　　早期罗氏维生素C

　　1934 年，罗氏成为全球第一家大规模生产合成维生素 C 的公司，并在此后很快成功合成了维生素 B1 、B2 、E 和 K1。维生素在西方国家广泛使用，维生素C成为“神药”，甚至开发出了预防感冒、治疗小儿麻痹症等功效。

　　罗氏因此大赚，在上世纪70年代，罗氏的维生素全球市场占有率高达50%-70%。

　　翻手为云覆手为雨

　　操纵维生素C市场50年

　　但在1980年，罗氏“赖以维生”的维生素C业务遭遇重大挑战。

　　中国科学院微生物研究所的院士尹光琳等科学家发明出了“二步发酵法”，一举解决了此前中国维生素C产量低的问题，打破了罗氏的技术垄断。

　　如果在今天，重磅单品被中国企业攻破，外企大概率会选择降价竞争。但在40年前，罗氏并没这么做。

　　1985年，罗氏通过中国的东方科学仪器进出口公司和中国医药对外经济技术合作总公司，出巨资550万美元，买下了“二步发酵法”的技术专利。

　　买下专利之后，罗氏并未用新技术进行生产，而是搁置起来，继续用自己50年前的老技术。

　　这一招大概令中国也大跌眼镜。由于罗氏只买下了国际专利使用权，所以中国企业管不着罗氏怎么使用专利。罗氏的做法既保住了维生素C的全球价格体系，又保证其他外国企业无法冲击市场。

　　维生素C生产耗能大、污染重。中国在改革开放初期为了发展经济，有动力从事这一类能挣快钱的工作。因此东北制药、华北制药、石药集团、江山集团为代表的“维生素C四大家”迅速崛起，并开始冲击国际市场。

　　罗氏当然不会坐视中国企业抢占自己的地盘，事实上，罗氏的“护食”意识十分强烈。

　　1974年的新年夜，**有一个人从意大利进入瑞士时被逮捕，罪名是“工业间谍和盗窃”。**他叫亚当斯，曾是罗氏维生素领域的全球产品经理。在罗氏担任高管时，他发现罗氏涉嫌和其它几家大型维生素生产商一起，通过转让定价、与对手分享市场、非法回扣等方式操控维生素市场价格，形成垄断。

　　1972年12月，亚当斯毅然向欧盟委员会告发了罗氏，并很快离职。但是，欧盟委员会没有为他保密，一份写有举报人名字的文件被“不小心”泄露给罗氏，亚当斯因此被捕。

　　当然对于中国企业，罗氏没法用这样的套路。为了继续在国际市场上垄断维生素C价格，在中国企业出口量起来后，开始与巴斯夫等联手低价倾销。维生素C从上世纪七十年代的每公斤4美元开始，一路涨到1994年的每公斤18美元左右，又在三年时间里，一路跌回到4美元。中国一大批跟风提升产能的企业损失惨重。

　　不过，罗氏的损招并没有换来市场的垄断，反而招来了美国司法部的反垄断调查。1999年，美国司法部指控成功，罗氏被罚8.99亿美元，部门负责人甚至因此入狱。

　　罗氏从此心灰意懒，2002年时将维生素业务卖给了荷兰帝斯曼集团，退出了全球维生素市场。

　　猫王死亡之谜

　　罗氏无法“安定”

　　罗氏并不只在维生素领域“涸泽而渔”，另外一款曾被口诛笔伐的药品，也是罗氏的大作。

　　1939年之后，整个欧洲陷入战争的混乱状态，伴随着德军挥戈西进，贸易壁垒让分裂的欧洲处于更加割裂，互相敌对的状态。一位犹太药学博士Sternbach逃到了瑞士，他希望能在企业找到一份工作，便将目光投向瑞士的两大制药巨头罗氏和诺华。

　　但诺华因为害怕遭到纳粹的报复，没有接纳这位犹太科学家。罗氏向他敞开了大门。值得一提的是，Sternbach只是罗氏在战争期间雇佣的大批犹太科学家中的一个。

　　Sternbach给罗氏带来了一款全新的药物。他年轻时曾研究过一系列三环化合物，试图开发染料但未成功。加入罗氏后，他想着能把这些三环化合物重新捡起来，因为当时法国上市了一款具有镇静功能的抗精神病药“氯丙臻”，刚好也是三环结构。

　　1957年的一天，**Sternbach终于找到了一种化合物，“能让猴子变得驯服，而又不失警觉”，**这种化合物就是罗氏制药史上的另一个重磅药物：“安定”的雏形。

　　安定风靡世界后，罗氏才真正摆脱了维生素依赖，成为有足够分量的制药公司，Sternbach也被誉为“缓解一代人焦虑的人”。

　　安定比当时流行的眠而通、利血平、氯丙嗪、苯巴比妥等镇定效果都要好，很快就成为美国历史上最畅销的药物。同时，**安定也是药物史上第一个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”级的药物，**甚至成为了美国文化的标志。

　　“滚石”乐队中有一首歌叫《妈妈的慰藉》，其中的“黄色小药丸”暗指的就是安定。1978年，美国人消耗了23亿片安定。

　　但是，开发了安定的罗氏并不能安定。1971年，安定成为《精神药物公约》管制药物，在世界各地受到了严格管制；1984年，联合国麻醉药品委员会宣布，将安定及其衍生品，即苯二氮䓬类药物归为严格管控药物。

　　1977年，美国著名歌手和影星“猫王”因过量使用药物死亡，医生在解剖尸体后发现，猫王生前曾大量服用安定。随后，英国更是发生了史上规模最大的集体诉讼，声讨对象正是包括罗氏在内的药物制造商刻意隐瞒药品的潜在危害。

　　维生素和安定都没法让罗氏稳坐钓鱼台。但就在控制全球维生素C价格的时候，罗氏就已经把眼光放到最前沿的领域之上。

　　转型主攻收购

　　介入生物医药眼光独特

　　2020年5月11日，罗氏名誉董事长Fritz Gerber去世。在他执掌罗氏的二十多年中，罗氏从70年代的风雨飘摇，稳稳地迈入了21世纪，收购基因泰克是重要一步。

　　Fritz Gerber

　　上世纪70年代是罗氏灰暗的十年，意大利塞维索事故、安定降价危机、维生素竞争等事件，都让罗氏头大。而且，全球石油危机使得化工原料价格上涨明显，罗氏损失惨重。1978年，罗氏濒临倒闭，市值仅为35亿美元左右。

　　Fritz Gerber正是在此时临危上任的。面临种种厄运，他选择积极收购，同时大力研发，扩大罗氏的体量与产品线。

　　仅仅在1980年代，Gerber就并购了近15家企业，上市了包括头孢曲松在内的多款产品，到80年代末期，以制药、诊断、维生素、香水香料为核心的四大板块业务形成了。

　　但成就今天罗氏的还是对基因泰克的收购。1976年罗氏陷入泥潭之时，诺贝尔奖得主、生物化学家赫伯特·博耶创办了基因泰克公司，开辟了生物技术行业。四年后，基因泰克成功重组了胰岛素、生长抑素、生长激素等产品。

　　一天，Fritz Gerber随意拿起一份报纸，看到一篇对苏黎世大学免疫学系主任韦斯曼的采访，他意识到了生物技术的不凡之处，并将目光锁定到了基因泰克上。

　　1990年，罗氏耗资20多亿美元，购买了基因泰克60%的股份，引起医药市场轰动。罗氏通过这次投资，一举踏入生物技术领域。二十年后的2009，罗氏制药耗资468亿美元，完全收购了基因泰克公司。巨头从此正式诞生。

　　靠着基因泰克原有的抗癌药研究，罗氏迅速发展成为全球最大的抗癌药物生产商。这些年，罗氏如雷贯耳的重磅单品赫赛汀、美罗华、安维汀、特罗凯、雅美罗，全部出自基因泰克之手。

　　让罗氏稳稳坐在头部制药企业行列的肿瘤药，有73%源于基因泰克。2008年，罗氏尚未完全吃下基因泰克时，基因泰克的产品就已经占到罗氏销售额的66%。正因为如此，罗氏收购基因泰克被认为是医药行业最经典的并购案。

　　越挫越强

　　巨轮驶向何方？

　　如今的罗氏风头正劲，2020年问鼎全球制药企业排行榜，第一次压过辉瑞和“德比”对手诺华。

　　这一方面与罗氏历来对专利和创新的重不无关系。从创始人Hoffmann开始，罗氏就把重视专利视作一贯坚持的准则，甚至会为单个产品申请多个专利，进行专利布局。

　　在创新方面，罗氏很舍得花钱。**21世纪以来，罗氏在研发上投入了上千亿美元，仅次于辉瑞。**在罗氏每年的盈利中， 20% 以上都会被用于研发。

　　往回看罗氏走过的125年，经历了风雨，也收获了名利和争议。

　　罗氏也是最早来到中国的外资药企之一，早在1926年，罗氏就在上海设立了办事处。1984年，罗氏重返中国大陆市场。1994年，上海罗氏制药有限公司成立，罗氏成为进驻张江高科技园区的首家外资企业 。

　　一直以来，中国都是罗氏重点关注的市场。目前，罗氏在中国有18个产品，分布在抗肿瘤、抗感染、移植等多个领域，且均为该领域的突破性药品。其中，美罗华、赫赛汀、希罗达、骁悉、安维汀在华销售额均已经进入“十亿元俱乐部”。

　　进入21世纪20年代，医药行业进入新的时代，创新回报率在肉眼可见地降低；包括中国在内，许多国家的公共医疗资金都难以支付药物费用；多款重磅新药专利期满，仿制药占据越来越大的市场份额……这一切都为包括罗氏在内的创新药巨头，提出了新的发展问题。

　　罗氏有着自己的尴尬，在中国市场上，罗氏一直想做出一些与众不同的东西，但多年在肝病、抗感染、慢性病等领域均乏善可陈。

　　如今，罗氏在华研究项目中，**肝病领域的品种转让后，成就了歌礼制药；糖尿病领域则成就了华领医药。**如今的罗氏，已经把自己在华的研发重点悄然换成了：免疫、炎症和抗感染领域。

　　不会有人一直走好运，罗氏也一样。达到顶峰的罗氏需要做的是保持现有地位，**这要靠的不可能再是阴谋诡计，而是需要真正思考医药行业的明天。**罗氏的“不死之身”还能维持多久，就看罗氏自己了。