陈根：从mRNA到mRNA疫苗，传染病需要mRNA技术_风闻

文/陈根

mRNA，即信使RNA，作为一种中间遗传物质，在人体的肌肉、新陈代谢和神经物质传递等一切功能的运行中，都具有重要意义。

1990年，通过直接注射，体外转录的mRNA得以在小鼠骨骼肌细胞中充分表达，这也是首次体内成功表达mRNA，从而证明了mRNA疫苗开发的可行性。自此，mRNA结构研究和其他相关技术得到了迅速发展。

2020年，mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中出演关键角色。采用了mRNA技术的 Moderna的疫苗、BioNTech和辉瑞合作开发的疫苗有效性都达到约95%，其上市为人们控制疫情、恢复常态生活注入了一剂强心针，使对抗新冠疫情终于走向终局之战。

2021年2月24日，麻省理工科技评论评选的“全球十大突破性技术”在杭州未来科技城正式发布，mRNA疫苗赫然在列。人类的智慧促生了mRNA疫苗技术的创新性实现，而mRNA疫苗除了在抗疫中表现出色，其影响远不止当前。

从mRNA到mRNA疫苗

mRNA于20世纪60年代首次被科研人员发现，但在mRNA被发现的头几十年，人们并未将其认可为一类新的药物。不稳定性和免疫原性等问题阻碍了它的发展，使其在基因治疗中关注热度不如DNA。

近年来，通过在mRNA序列中引入经修饰的核苷，并开发各种RNA包装和递送系统，这些关键问题基本得到解决。许多证据表明，mRNA不仅能介导更优的转染效率和更长的蛋白表达时间，且相比于DNA具有更大优势**。**

比如，mRNA无需进入细胞核即可发挥功能。到达细胞质中，mRNA即启动蛋白质翻译。相反，DNA需要先入核，然后转录成mRNA。这个过程使DNA的效率低于mRNA，因为其功能取决于细胞分裂过程中核被膜的破坏。

与DNA和病毒载体相比，mRNA不会插入基因组，而只是瞬时表达编码蛋白。因此，由于其低插入风险，它为研究人员和制药公司提供了绝佳的安全选择。

此外，mRNA很容易通过体外转录（IVT）过程合成。这个过程相对廉价，并且可以快速应用于各种疗法。并且，mRNA在理论上能够表达任何蛋白质，因此可以使用治疗几乎所有疾病。因此，从制药行业的角度来看，mRNA作为一种有潜力的候选药物，对基因治疗**、癌症治疗以及疫苗研发等****都大有裨益**。

**通常，**传统疫苗使用修改病毒或者杀死病毒中存在的一部分蛋白质来训练人体的免疫系统，以在被感染之前将其杀死。mRNA疫苗则不同于传统疫苗技术，mRNA疫苗可以促使人体直接产生病毒蛋白。因此，mRNA疫苗已显示出常规疫苗所没有的许多独特优势。

首先，mRNA疫苗理论上可以满足所有遗传信息的要求，以编码和表达各种蛋白质。mRNA疫苗可以通过修饰mRNA序列来优化疫苗开发效率，与其他类型的疫苗修饰方法相比，这是一种更方便的方法。此外，尽管编码的抗原不同，但大多数mRNA疫苗的生产和纯化过程非常相似。因此，开发其他相似的mRNA疫苗有可能被标准化，利用体外转录也使mRNA疫苗的生产更加容易。也就是说，mRNA疫苗更可能节省疫苗开发的****时间和成本。

其次，mRNA具有自我佐剂特性，可通过肿瘤坏死因子-α（TNF-α），干扰素-α（IFN-α）和免疫细胞分泌的其他细胞因子来激活强而持久的适应性免疫反应**，**而多肽和蛋白质疫苗则需要额外佐剂才能达到类似目标。mRNA的体内表达还可以避免蛋白质和病毒来源的污染。通过修饰mRNA序列和递送系统，可以有效调节mRNA的表达活性和体内半衰期。

最后**，与基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗可以在不进入细胞核的情况下更有效地表达靶蛋白，因为它们在细胞质中表达**。另外，由于mRNA序列的化学组成不同于DNA，并且缺少CpG岛，因此mRNA整合入宿主DNA基因组并诱导免疫排斥反应的可能性较低。与此同时，mRNA仅具有瞬时活性，因此很容易通过生理代谢途径完全分解，不会对宿主体内稳态造成负担。

可以说，基于mRNA的疫苗，具有传统治疗方法无可相比的优越性，以至于成为一种富有前景的免疫治疗方法。

mRNA疫苗实至名归

新冠疫情下，世界首批面世的疫苗正是基于mRNA技术开发的，而这也是世界首次授权的mRNA疫苗。**其中，**mRNA疫苗通过将取自新冠病毒基因组的RNA序列注射到人体，跳过实验室生产蛋白质的过程，直接在人体内产生所需的病毒蛋白，刺激免疫反应，阻止新冠感染。

尽管新冠疫情的mRNA疫苗是mRNA首次用于进入市场的药物，但事实上，针对mRNA的研究已有20年。在遇到新冠之前，研究人员已经尝试用mRNA疫苗来预防流感、呼吸道合胞病毒（RSV）和HIV等。

事实上，自从1980年以来，世界上已发现了超过80种能够感染人类的新病毒，其中包括著名的HIV、丙肝病毒、H1N1、SARS、MERS病毒和最新发现的新冠病毒。也就是说**，每年都会出现两种能够感染人类的新病毒****，而疫苗的出现则能为人们提供长期保护**。

根据一项对94个低中收入国家疫苗开发活动的分析，在2011-2020年间，投入疫苗开发的每一块钱能够获得44倍的受益。开发疫苗是保护人们健康，降低医疗费用最有效的方式之一。然而，大多数感染人类的病毒没有商业化的疫苗能够帮助人们防范感染。在美国，只有4%的病毒有与之相应的商业化疫苗。

加快病毒疫苗的研发刻不容缓**，**这无疑为mRNA疫苗提供了广阔的发展空间。目前，不仅存在多种SARS-CoV-2的mRNA疫苗，针对狂犬病、寨卡病毒、巨细胞病毒、流感和其他病毒的mRNA疫苗也正在通过临床试验。

mRNA疫苗除了对抗传染病外，多年来，学界也在试图用其对抗包括癌症在内的许多其他疾病。早期的临床结果证明了该技术的前景。与用于预防病毒感染的疫苗不同，mRNA癌症疫苗通常用于抵抗已患癌症的人的疾病。

首次在黑色素瘤人类患者中应用这一概念后，德国BioNTech的研究人员在2017年曾报告说，13名晚期黑色素瘤患者接受了根据基因特征量身定制的个性化免疫疗法后，所有患者都出现了针对多种疫苗新表位的T细胞反应。

疫苗诱导的T细胞浸润和新表位对自体肿瘤细胞的特异性杀伤在两名患者接种后切除的转移瘤中显示出来。疫苗接种开始后，转移事件的累积发生率高度显著降低，从而获得了持续的无进展生存期。

2020年11月，Moderna官网公布了抗肿瘤疫苗mRNA-4157与pembrolizumab组合的1期剂量扩展队列中期数据，指出其联合用药能够缩小多种晚期实体肿瘤病灶**。在10例HPV（-）的头颈部鳞状细胞癌患者中，总缓解率为50％，4名患者疾**病稳定，疾病控制率可达90%。

除传染性疾病和癌症以外，mRNA 疫苗同样应用于罕见病治疗领域。比如，Moderna 公司用于治疗甲基丙二酸血症的mRNA-3704和治疗丙酸血症的mRNA-3927等。mRNA-3927通过编码线粒体酶丙酰辅酶 A 羧化酶的α和β亚基，经由脂质纳米颗粒递送进患者体内，尝试使机体恢复PCC酶表达功能。

正因为mRNA技术广阔的应用前景，全球已涌现出众多生物公司在该赛道上奋力冲关，包括Moderna、CureVac、BioNTech、RaNA、Translate Bio、Ethris、Arcturus、Acuita等。

尽管这些公司在mRNA疫苗研发方面已取得不小突破，但仍未完全解决mRNA疫苗制备过程中的递送、脱靶效应和免疫原性等关键问题，尚需持续优化的生产工艺和关键技术作为有力支撑。

不可否认，mRNA疫苗作为**“全球十大突破性技术”****实至名归。**新冠疫情使其“一疫成名”，这为mRNA疫苗的发展开创了一个良好的局面，也让人们可以更好地期待 mRNA 技术的应用前景。