理解COVID-19疫苗的有效性 【译】_风闻

译者的话：这篇文章是《科学》上的一篇观点文章，两位作者都是研究者而非编辑，通篇也没有任何采访性质的段落，因此与我之前在此发的科普类翻译作品不同，其专业性更强，没有足够生物学或医学背景的人请先花足够的时间去补些基础知识（包括统计学），以免对其中的内容感到费解甚至产生误解。这篇文章发表时，辉瑞（Pfizer*）刚刚公布其三期试验第一阶段的结果，在此之前，没有人能料到COVID-19疫苗的保护率能如此之高。因此，两位作者主要时解释了疫苗和疫苗研究中的一些基本概念和方法，并针对如何根据疫苗的不同特性来规划疫苗的使用。我全年11月刚读到这篇文章时，就觉得很好，立刻把它加入了我的翻译计划中。虽然因为种种原因拖延至今才成稿，但这并不影响它在当下对我们制定疫苗的分发策略的指导意义。【】内为译者注。*

作者

Marc Lipsitch1, Natalie E. Dean2

出版信息

Science  13 Nov 2020:

Vol. 370, Issue 6518, pp. 763-765

DOI: 10.1126/science.abe5938

【在所有人群中，】老年人和有基础病的人被新冠病毒(COVID-19)感染的风险最高。而一个安全又有效的疫苗将有助于从两个截然不同的方面保护这些人：直接保护，即接种【疫苗】高风险群体来【直接】防止他们患病；间接保护，即是通过接种跟高危人群有接触的人来减少【疾病的】传播。“流感疫苗运动”一开始是以老年人为目标【受众】，为了达成直接保护而【发起的】；但是，在最近已经将重点转移到了普通人群身上，部分原因就是为了增加其间接保护。流感疫苗在老年人中所引发的免疫反应要比在年轻的成人中更弱、持续时间更短，所以增加间接保护可能是一种更有效的策略。【现在】还不知道对于COVID-19疫苗来说是否也是如此。

由于意识到COVID-19疫苗可能在【上市】初期数量有限，【人们使用了】基于现实中接触者分布规律的“年龄结构”数学模型来探索疫苗分配的最佳方案(1, 2)。但当【疫苗的】供应量大到可以考虑间接保护策略时，该使用哪个模型则将取决于这些疫苗的作用原理和它们在不同人群中的效果。【那么，】能够影响关于COVID-19疫苗的决策的证据能都有哪些呢？

疫苗的三期临床试验，是为了评判【疫苗】对于个体的效果和安全性而设计的。这些试验普遍将关注点放在了以疾病的病毒学和病理学确认为主的基本试验结果上【译者：即primary endpoint，这个术语是我自己翻的，如果有从事相关研究的朋友指导标准的翻译方法，请告诉我】，以此来掌握疫苗的直接利好，进而帮助决策。临床试验的次要结果【译者：secondary endpoint】则能提供例如感染数量或病毒的释放量一类的支持性数据，还能帮助评测疫苗在各分组的效果。尽管如此，一些关于COVID-19疫苗特性的问题很可能会在临床试验完成后依旧有待解答。首先，临床试验一般无法获得疫苗在各分人群中的特异有效性，虽然其在高危群体中的表现将决定直接保护策略的成效。其次，疫苗能否防止感染或降低【病毒的】传染性？这个问题的答案关系到间接保护能否达成。或许只有扩大现有的研究或开展新的研究，才能提供回答这些问题所需的数据。

随机对照试验【译者：即随机将参与试验的个体分为试验与对照组】可以为估算【疫苗在】各分组的效力提供一些初步的估值，不过这些估值的置信区间将会很大【译者：可以理解为误差范围大】，与其在高危组别中的实际效力【可能】大有出入。【对个分组而言，】基于整个试验人群发病数的期中分析的结果，其不准确性可能更高。【举例来说，】如果参与试验的高风险人群【行事】更加小心、受感染的机会更少，那么他们在【疫苗】效力的估算中的权重【译者：或贡献】也会减少，进而可能使这种【估算的】不准确性增加。

有一些策略可以被应用于【疫苗】分组效力的估算问题，【而且】其中一些已经在使用中了。【在临床试验中，】通过设立针对老年人和/或有基础病的成人的最低参与人数，可以确保高危人群体【的特性】也能充分体现在试验的参与者当中。另一项考量则与试验中为进行期中【或中期】分析而设立的【试验】终止原则有关。疫苗临床试验早期的期中分析，受分组的不确定性影响很大，因为随机分组和给参与者接种安慰剂都预计会在【疫苗的】有效性被公布后终止。在高危人群中，为了提升【对疫苗的】有效性估计的准确性，【临床试验的】组织者可以坚持，除了研究中的总病例数以外，只有当这些分组中的确诊人数也达到了一个目标值后，【试验】才能开始期中分析。

那些为了评估【疫苗的】长期效力及安全性而在后续研究中保持随机性的试验，可能也会产生有关特定年龄组的有效性的更可靠数据。例如，世界卫生组织疫苗合作项目的临床试验将会在跟进试验中保留安慰剂对照组直到【试验的】第12个月，或者直到某个有效的疫苗在当地得到普及(3)。然而，依据临床试验的地点、以及疫苗是否能在被紧急授权使用后于试验人群中得到充足的供应，让某些组别的受试人员放弃现成的疫苗，可能是既不道德又不实际的。对于同时在多处开展临床试验的在研疫苗来说，【它们的】宏观分析可以综合多地的结果以提升对于特定分组效力估算的准确性。比如说Oxford-AstraZeneca【译者：即牛津-阿斯利康】的疫苗就在英国、南非、巴西和米国同时开展临床试验。

理想情况下，进行中的三期【临床】试验将会选出不只一个安全、有效的疫苗待批准和使用。【疫苗】获批后的研究对于继续评估其有效性将起到十分重要的作用。这些可能包括在个体或社区层面上进行无对照组的随机试验，用以对不同的现行疫苗做比较。就像美国国防部的个体随机试验“流感疫苗实用评估”（DoD (PAIVED)）做的那样，对三种已获批的流感疫苗的相对短长做出评价。

另一种能够大量收集关于特定群体的【疫苗】有效性证据的手段是获批后的观察性研究。这包括对高危人群——比如说来自疗养院一类的设施的人——进行积极的监控，就像【人们】曾在流感【研究】中所做的那样。这也包括被常规用来衡量疫苗有效性的“检测-阴性”试验的设计【译者：即test-negative，简单地说就是在检测后再决定病例是试验组还是对照组，详情请看下文及参考文献】(4)。新冠病毒（SARS-CoV-2）检测结果为阴性的有症状个体，作为那些检测结果为阳性的病例的对照组，然后比较他们的免疫状态并调整所选取的干扰因子【译者：统计学术语，请勿按字面意思理解】。“检测-阴性”设计可以被融入社区门诊的检测之中(5)，或者用来估计急诊病例中那些针对重大疾病的疫苗的有效性(6)。研究人员可以借鉴正在进行中的流感监控【系统】来快速建立起这些系统。便利的是，这些程序能够同时监控不只一种疫苗，使得评估它们的相对效力成为可能。

观察性试验的最大短板是干扰因子的存在。【除了免疫状态外，】接种和非接种的人群可能还有许多其它的不同之处，这些都会造成接种状态与其结果之间的非因果性相关。虽然这些偏差会影响任何关于疫苗效力的观察性试验，但是【我们可以采取】一些手段来发现这些偏差并降低它们的幅度(7, 8)。

关于间接保护的最显著证据来自那些能完全防止感染的疫苗，因为【它们】能降低【病原的】传播。而以【参与者】被感染为次要结果的【疫苗】有效性试验将生成这些数据。这是通过一种能区分由感染诱发的和由疫苗诱发的抗体反应的特殊的检测【方法】来实现的【译者：这种方法可能可以给中国在下一阶段的入境控制提供借鉴，不过作者在此处没有给引文】。即使一个疫苗不能完全防止感染，它也能提供间接保护（如图）。那些能够降低疾病严重程度的疫苗，也能通过降低病毒的释放量以及/或减少那些能增加病毒传播的症状（如咳嗽和打喷嚏）来降低其感染性。一个预想中的最糟情况是有一种可以降低疾病【烈度】、但却允许病毒释放的疫苗；它或许不但无法降低【病毒的】传播，还会因为它对症状的压制而增加【其】传播。

疫苗的效果

蓝色：初级感染者总数；正红：有症状感染者；浅红：无症状感染者；灰色：未感染者；箭头：次级感染数量

要评估疫苗对于感染性的影响，一些三期试验通过在试验室确诊的有症状感染者的家中收集他们的唾液并频繁进行聚合酶链式反应（PCR）检测，来测算病毒的释放量和释放时期的长短。不过，这对掌握无症状感染者的病毒释放变化并无任何帮助。况且，血清检测只能探测到之前【是否】感染而不能协助重建急性感染期的【病毒】释放【情况】。要想能同时测量有症状和无症状患者的病毒含量，就需要无视外在症状，对参与者们在急性感染期内进行频繁的（如每周）病毒检测。牛津-阿斯利康的疫苗试验在英国会无视【参与者的】症状，每周都对参与者进行检测，但是根据其公布的【试验】流程来看，在其他地方并非如此。【而且，】就算是每周都检测也不会【为研究人员】提供关于疫苗对病毒释放的作用的详细信息，因为病毒的释放量和感染性之间的关系仍是未知的；尽管如此，如果病毒的平均释放量在接种人群中较小，这种方法很可能仍可以为此提供一些支持。疫苗的人体挑战研究可以产生关于疫苗对病毒释放状况影响的高质量数据(9)。在这种研究中，随机对照组中的受试者会被刻意地安排接触病毒。

也存在另一些不通过病毒量来直接估计传染性的手段。【例如，】附加的家庭研究可以作为【疫苗】有效性试验的补充。研究者们通过追踪感染者的家庭成员或其他的密切接触者来评估某种疫苗对于感染性的影响，就像已被用于呼吸系统疾病百日咳（普鲁士热）的【研究方法】那样(10)。病毒的【核酸】序列可以在试验中被用来确定“感染者-被感染者”的对应关系，以及更好地估算【疫苗的】间接【保护】效力(11)。另外一种以获取【疫苗】间接效力为主的策略是设计一些分组随机试验【译者：注意与“随机分组试验”区分】。在流感疫苗的试验中，在护理中心工作的医护工作者们被按组别随机性的给予疫苗，而试验的测量加过则是其照料的患者的死亡人数、疑似流感症状的人数或确诊感染的人数(12)。

虽然观察性研究也可能会有用，但总体来看，衡量疫苗的间接【保护】效果要比衡量它们的直接效果更难。所以，当疫苗的稀缺性可能影响其随机分配时，在各个备选疫苗被批准之前及之后，获取有关它们对感染性的影响的数据都显得至关重要。

其它关于快速开发中的COVID-19疫苗的尚未解答的问题还包括：长期的安全性（这说明开始相应的医药监管十分迫切），疫苗保护的有效期，不完全接种或低剂量接种时的【疫苗】效力(13)，疫苗对重症和因病致死的防护能力，以基础血清状态来衡量的保护效力，以及这个病毒通过进化而规避由疫苗所引发的免疫力的潜在可能性。这些问题的答案将有助于我们找到疫苗的最佳使用方法。

因为COVID-19疫苗在初期的供应将会十分有限，所以一些专家组正在探寻【疫苗分配】的优先策略。医护人员通常都被认为是应优先被接种的人群，因为只有保住了他们才能维持医疗系统的运转(14)。紧随其后的，是为那些最易因病致死或因病入院的人群提供直接防护：具体来说，就是那些65岁以上或有某些基础病的人。即使疫苗可能在这些群体中的有效性较低，这或许依然是降低死亡率的最佳策略(2)。然而，如果某种疫苗不能为高危人群提供有效防护，却能降低较年青人群中的感染人数或感染性，那么当疫苗供应量足够大时，间接保护策略或许是个更好的选择(1, 2)。最糟糕的情形是：有一个可以降低年轻群体病情、却无法为高危人群提供任何直接或间接保护的有效疫苗，这样就让那些最脆弱的人时刻承担着风险。弄清楚疫苗的这些特性对评估各个产品的相对优劣十分重要。幸运的是，我们有很多使用既有和新兴技术的备选疫苗正在研发当中。虽然各种疫苗的特性可能不同，但关于它们直接和间接保护【效力】的可靠证据，能够帮助我们计划怎样才能有效地使用这些疫苗。

参考文献

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↵National Academies of Sciences, Engineering, Medicine, “Framework for equitable allocation of COVID-19 vaccine” (Consensus Study Report, The National Academies Press, Washington, DC, 2020).

↵M. E. Halloran, I. M. Longini Jr., C. J. Struchiner, Design and Analysis of Vaccine Studies (Springer, 2010).

鸣谢: M .L. receives funding from cooperative agreement 1U01CA261277 from the U.S. National Institutes of Health. N.E.D. receives funding from NIH/NIAID R01-AI139761. We thank R. Venkayya and N. Grassly for helpful comments. M.L. receives honoraria and consulting fees from Merck, Affinivax, Sanofi Pasteur, and Antigen Discovery; receives research funding (institutional) from Pfizer; and provides unpaid scientific advice to Janssen, Astra-Zeneca, and Covaxx (United Biomedical).

原文链接：

https://science.sciencemag.org/content/370/6518/763.full