复制我们的嗅觉是技术领域中最困难的问题之一 - 彭博社

Koniku的Konikore设备。

摄影师：Ryan Molnar，彭博商业周刊

Osh Agabi对生物技术中一个棘手问题的解决方案看起来像一个大小如方向盘的彩虹紫色乳头。除此之外，它并不显眼。它不会哔哔哔地响，也不会跳动或嗡嗡作响。挂在墙上，它只是静静地坐着，闻着气味。

机场、体育场、工厂、人们——它们都有气味，而且它们有特定的气味。我们知道这一点是因为我们的鼻子告诉我们。但是，试图用机器和技术重新创造我们最古老的感官体验一直是不尽人意的。现代的日常设备可能足够聪明，可以识别我们的面孔和声音，读取我们的脉搏，追踪我们的动作，但它们闻不到气味。商用设备中能可靠地捕捉空气中化学信号的最好例子多年来没有改变。它被称为烟雾探测器。

Koniku的创始人Agabi。摄影师：Ryan Molnar，彭博商业周刊但是 Koniku公司，由Agabi于2015年创立，表示他们已经取得了感官上的突破。今年7月，该公司与全球最大的酿酒商 安海斯-布希英贝夫股份有限公司达成协议，部署所谓的紫色气泡Konikore，以测量饮料的香气如何被鼻子感知和体验，旨在增强口味。在接下来的几周内，Konikore预计将开始出现在一些美国机场航站楼，这要归功于与空中客车公司合作，旨在用于炸弹检测。Koniku还与电子传感器制造商赛默飞世尔科技公司签署了一项开发协议，旨在开发一种用于检测涉嫌酒后驾驶的人身上大麻痕迹的方法。

“相机为视觉所做的事情，我们现在正在为嗅觉做同样的事情，”Agabi说。“我相信我们是第一家在嗅觉领域建立嗅觉相机的公司。” Koniku的“相机”与众不同之处在于紫色的外壳内含有微小的活神经细胞。它们悬浮在一种专有溶液中，旨在复制粘膜，即我们鼻腔深处的一层膜。这些细胞含有特定的跨膜蛋白，经过编程可以识别气味分子，就像我们鼻子中的细胞会嗅到气味一样。反应会触发一系列信号事件的级联，最终导致芯片阅读器解释哪些受体被触发。这就是：对气味的真实识别。

Koniku是至少三家试图将他们在气味检测方面的生物技术成就带出实验室的初创公司之一。它们一起争取投资者、客户和监管批准。其中之一， Aromyx Corp.，位于加利福尼亚州山景城，一直在测试其基于受体的平台在各种疾病（包括胰腺癌、前列腺癌和疟疾）存在时的反应。而这一切都始于一场病毒大流行迫使世界重新考虑我们周围可能飘荡的气味。Aromyx的愿景是将支撑其实验室系统技术的仪器的尺寸缩小到怀孕检测棒的大小，能够告诉你是否患有癌症或Covid-19（或者更好的是，没有）。除了Aromyx和Koniku，还有 Aryballe，一家法国初创公司，吸引了三星电子公司和现代汽车公司的支持，推出了手持传感器NeOse Advance。Aryballe的设备包含肽，或蛋白质片段，其在气体中而不是像Konikore那样在液体中运作。

对于艾弗里·吉尔伯特和其他资深嗅觉科学家来说，嗅觉传感器霸权之争让人回想起20世纪90年代末和21世纪初，嗅觉研究的进展带来了一大批带有响亮名称的电子设备——AromaScan、Cyranose、ScenTrak。然而，这些设备都未能达到它们所吹嘘的效果，也没有成为通用的气味读取器。吉尔伯特表示，生物嗅探系统有着更大的潜力。“我觉得它必须更加高效，”他说。“你使用的是哺乳动物的嗅觉系统。这更接近我们嗅到和想要嗅到的东西。”

Koniku的Konikore设备。摄影师：Ryan Molnar，彭博商业周刊“为什么解决嗅觉问题总是如此困难？”阿加比问道。“与之相关的物理学相当困难。相比之下，视觉是一个简单的问题。当人们看到东西时，你有这些光子与传感器相互作用，将能量转换为信号。这相对直接，因为这些从定义上就是能量粒子。声音是空气的压缩——一种能量粒子。但嗅觉是一种不同的动物。”

与我们对视觉和听觉的了解相比，我们对嗅觉过程的理解，无论是分子的吸入还是气味的感知，仍停留在黑暗时代。我们知道的是：我们的鼻子里有大约400种受体类型，捕捉空气中漂浮的分子。这些分子触发了一个复杂的链式反应，最终转化为一种感知，一种信号。这个信号在我们的大脑中来回弹跳：一杯咖啡，深烘焙；圣诞早晨；妈妈的厨房。

我们的鼻腔感受器能够辨别数十亿，甚至数万亿种气味，特别是那些作为食物或饮料味道成分的气味。最新的气味技术试图通过借鉴多个学科，从神经科学和有机化学到机器学习、数据科学，以及最近的流行病学，来模仿这一能力。由于显而易见的原因，基于气味的疾病检测在过去一年里受到了重新关注。对一些人来说，能够融入背景并监测某人的呼吸或汗液以检测疾病的设备梦想从未如此接近现实。然而，如果多年来气味技术一直在一件事上保持一致，那就是未能兑现其承诺。

当我第一次与Aromyx首席执行官Josh Silverman交谈时，是在2020年1月。关于中国出现神秘病毒的报道开始传播。Silverman的公司主要专注于利用其平台帮助调味师辨别哪些气味激活了某些感受器，以增强植物基肉类或人工甜味饮料的口感。

该系统自2019年以来还被用于分析前列腺癌患者的尿液样本。当新冠肺炎成为全球大流行病时，Aromyx生产无接触诊断工具的潜力成为公司的新宗旨。“我看到有报道称在机场使用狗‘闻’旅客身上的病毒，”Silverman说。“那实际上是不可能的。它们闻到的是病毒改变后排出的分子副产品，通过汗液扩散出来。我们的气味平台可以以同样的方式检测这些变化。”

通过气味诊断疾病的想法始于希腊人，但真正起飞的是18世纪的“尿液先知”。直到那时，医生们通常根据一个人的尿液的外观、气味甚至味道来分类疾病。著名医生托马斯·威利斯描述糖尿病患者的尿液甜如蜂蜜或糖。不久之后出现了尿液先知，他们通过“尿液占卜”来预测命运。

现代医学期刊偶尔还会提到病人散发的气味。1998年一篇文章编制的一份清单包括黄热病（生肉）、伤寒（烤面包）和糖尿病酮症（烂苹果）。2019年，研究人员证实了一位英国女士的说法，她报告说在她的丈夫被正式诊断出帕金森病之前十年就闻到了他的生物标志物。

摄影师：Ryan Molnar for Bloomberg Businessweek由于气味是如此主观，更不用说医生们如果患上花粉热可能会漏掉一些东西，因此通常不被视为可靠的诊断方法。但疾病的芬芳特性可以告诉我们一些事情，只要有正确的传感器。当病毒攻击健康细胞时，它会改变细胞的代谢活动，产生异常的副产品，这些副产品最终通过呼吸、汗液或尿液排出。这些副产品，包括丙酮、异戊二烯和甲醇，被分类为挥发性有机化合物，或VOCs。

健康的个体可以在一次呼吸中产生成千上万种挥发性有机化合物。一个生病的个体可能会呼出疾病的生物标志物。“理论上，这应该是对任何可能感染事件的最早检测。” Silverman说。“你正在测量被感染细胞的输出。这可能发生得比你获得任何病毒复制的信息要早得多。”

剩下的工作就是成功地扩大其嗅觉技术，安全地预先包装受体，使其足够简单易用，以便在医生办公室中使用，并说服美国食品药品监督管理局其无害性。成功并不确定，但Aromyx计划从今年秋季开始尝试。

1999年，Steven Sunshine是加利福尼亚帕萨迪纳一家名为Cyrano Sciences Inc.的初创公司的首席执行官——就像德·贝拉克拉那样，这位痴情的抒情诗人以其著名的过度发达的鼻子而闻名。 Cyrano的第一个电子鼻子Cyranose 320，基于加州理工学院化学家Nathan Lewis发明的传感器阵列。Sunshine说，阵列中的聚合物塑料通过像海绵一样扩张，以可读且可重复的方式对化学气味物质做出反应。

该系统粗糙且有些不可靠，但是聚合物的吸收速率因其暴露于某些蒸气而有所不同，给人一种操作类似鼻子的印象。基于聚合物的方法也比长期用于识别气体分子组成的气相色谱-质谱系统更快、更便宜和更小。Cyrano可以将其电子鼻子放入一个两向无线电大小的设备中。它迅速吸引了超过1200万美元的投资，并与惠普公司建立了合作关系。“我们非常处于电子鼻子运动的前沿，”Sunshine说。“这里有这种我们所有人都拥有但从未真正被有效复制的主要感觉。这对于许多不同领域可能意味着什么是令人感兴趣的。”

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数据：莫多尔情报

他接受了来自潜在客户的请求，希望监测阿拉斯加的鱼类加工和洛杉矶市的市政水处理设施等事物。西拉诺还研究了诊断应用，包括Cyranose是否能准确检测肺癌的早期阶段。一家公司购买了该系统，以便嗅出可回收的5加仑水桶是否被用于除水之外的其他用途。“有各种各样你从未意识到的工作，”他开玩笑说。

摄影师：Ryan Molnar，彭博商业周刊但这项技术也存在局限性。“挑战在于边缘案例，”Sunshine说。“如果你看到了你从未见过的东西会发生什么？有人来了，他们没有肺癌，但他们有其他疾病？你能区分得出来吗？”

问题本质上是信号与噪音的对比。“多年来我们一直有化学探测器，”嗅觉研究员、哥伦比亚大学生物科学系前主任斯图尔特·费尔斯坦说。“只要你确切地知道你要找的化学物质，你通常可以制造一个能找到它的探测器。”拿咖啡来说。如果你研磨几乎任何豆子并将其通过气相色谱仪，你会发现大约有750种化学物质构成其气味。“但我可以告诉你，因为我几年前在卡夫食品实验室工作过，”费尔斯坦说，“我们不需要全部750种。他们有35种气味，当它们组合在一起时，与咖啡无异。”

每一次嗅觉，气味物质涌入我们的双鼻通道。大多数被过滤掉，远离我们的嗅觉受体，直接流向喉咙的后部，或者被困在干燥黏液和毛发的尘土网中。剩下的气味物质必须以正确的速度，缓慢地穿过嗅觉传感器，我们才能闻到它们。这个系统的进化设计对于人类来说并不像其他生物那样强大；狗拥有几乎是人类的20倍的传感器表面积，允许更大浓度的嗅觉神经元。难怪查尔斯·达尔文认为鼻子对大多数哺乳动物来说是“最重要的”，但对人类来说是“极其微不足道的”。

伊曼纽尔·康德则称味觉是我们感官中“最不感激”的和“最可有可无”的。很明显，它是最难量化的。我们不知道为什么一些化学物质会组成“咖啡”或“爆米花”或“汽油”。我们也没有客观的标准来衡量这些香味。我们可以说蜂蜜的气味比柠檬更接近香草，但究竟有多接近呢？调香师、香水公司和企业，比如Yankee Candle Co.，已经建立了大量复杂的化学库，当混合时，可以近似模拟花海或新鲜修剪的草坪的香气。但反向工作是一项艰巨的任务。“这是该领域的主要问题，”Firestein说。

人工智能的进步使得数据收集比过去更容易，以前你必须逐个暴露传感器于单个气味物质，来构建设备的数据库。而且Cyrano不得不为不同的客户量身定制设备，利润空间就会变得更小。“你可能有这个难以置信的巨大领域，你可能可能去做的事情，”Sunshine说，“而且要对这些机会进行分类，可能比任何人真正意识到的工作都要多。”

2004年，总部位于伦敦的史密斯集团以1500万美元收购了Cyrano，计划将Cyranose用于国家安全应用。机会扩展到其他领域的机会消失了，Sunshine回忆道；几年后他离开了公司，创立了TixTrack Inc.，一家票务软件公司。“我仍然是一个信徒，”他说。

摄影师：Ryan Molnar for Bloomberg Businessweek该领域最近的希望可以追溯到1991年，当时哥伦比亚大学的研究人员琳达·巴克（Linda Buck）和理查德·阿克塞尔（Richard Axel）发现了人类DNA中产生特定蛋白质受体的基因，这些受体附着在嗅神经细胞上。确认“气味受体”的存在——这些蛋白质可以捕捉气味分子并激发传递信号到大脑的嗅神经元的激动，代表了嗅觉科学上的重大突破。“我被大自然的奇妙发明所感动，”巴克后来写道。2004年，她和阿克塞尔获得了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们的工作。

这两位科学家提出，受体与气味物质的相互作用有点像锁和钥匙。最终的交换产生了一个电信号，该信号被发送到并被大脑解释。然而，事情变得复杂：每种受体可以对几种不同的分子做出反应，反之亦然，并且强度各不相同。就像我们的字母表的26个字母可以产生接近一百万个英语单词一样，我们的少数气味受体家族能够感知大量的气味。

遗传在这种感知中起着重要作用，通过修改一些受体的功能方式。这就是为什么大约有2%的人口觉得臭鼬的气味略带愉悦。有些人认为香菜的气味像肥皂，而另一些人则将其比作柠檬。科学家们试图围绕“主要气味”建立气味理论，将气味像他们对待味道一样进行非常基本的分类——咸和甜或咸和苦。但是试图整齐地组织气味很快就会崩溃，部分原因是因为它们是如此主观的。气味与经验紧密相连——你丈夫最喜欢的T恤的难以磨灭的麝香味，当你打开阁楼门时的发霉恶臭——我们倾向于反射性地对它们进行分类。它闻起来好吗？它闻起来像它应该的吗？我应该吃它的来源吗？

在巴克和阿克塞尔的发现之后，建立一个能够不断区分并以经验确定哪些化学物质正在通过我们身体流动的机器似乎更有可能。但是气味受体被证明是研究上独具挑战性的。出于一些至今仍不完全清楚的原因，基因对异源表达产生了强烈的抵抗，这是将基因转化为不同宿主细胞中的功能蛋白的标准技术。没有这一步，科学家们很难理解和重新创建嗅觉受体，直到杜克大学的研究人员在2011年实现了对它们的异源表达。

Aromyx发现可以克隆和引入额外的“伴侣”蛋白来帮助受体在非常不自然的细胞环境中发挥功能：实验室中的塑料培养皿。该公司还添加了一种额外的蛋白质，荧光酶，它会产生光子来模拟神经元传递到大脑的电压变化。然后读者可以检测到产生的闪光。“关键是我们尽可能保留正常信号级联的大部分内容，”Silverman说，“同时仍然为我们提供了原本将传递到大脑的信息的定量输出。”

摄影师：Ryan Molnar for Bloomberg BusinessweekAromyx的实验室位于谷歌总部以南10分钟车程的山景城一个平坦的米色研究园区内，屋顶是灰泥瓦。自2015年以来，该公司已筹集了1880万美元，并在其15名员工中有六名博士。他们共同生产了“比世界上任何其他人都多的功能性气味受体”，Silverman说。即使是这样，也只有大约100种受体类型中的400种。但是，Silverman说，并不是所有的受体类型在鼻子中分布均匀。有些受体有数千，甚至数百万个拷贝，而其他受体则更加罕见。“目前”，他说，“我们的受体覆盖了人类鼻子约95%的区域。”

Silverman表示，Aromyx盈利，并与五家财富500强公司合作开发各种应用，包括确定如何改善替代成分的口味，清除回收塑料的气味，以及跟踪生物制品发酵的阶段。其当前解决方案的一个局限性是缺乏便携性。客户必须将样本发送到山景城，在无菌环境中进行测试和分析，才能使受体发挥作用。第二个限制是其技术一次只能分析一种气味，这意味着细胞不能被多次重复使用进行多次测试。但是Silverman表示，可重复使用性并不是Aromyx的主要重点；他经常将这种仪器比作血糖测试，这是一种高度常见的一次性测量，包含一个在暴露在空气中后会慢慢腐烂的活性酶。“关键在于你想获得什么数据，”他说。“当你试图诊断癌症时，你真的需要能够连续几天或几周每秒进行测量吗？你要么得癌症，要么没有。”

至于法国初创公司Aryballe，正在开发具有生物成分的传感器，首席执行官Sam Guilaumé表示，其专有的NeOse设备的支持者包括现代、三星和国际香料与香精公司。这是一款手持式气味对讲机，其生物传感器植入了高速硅平台。Aryballe并没有表达完整的嗅觉受体蛋白，而是使用了64个肽段——蛋白质的片段，Guilaumé表示这些肽段共同工作，构建出与其结合的气味的“图像”。这个图像随后会与Aryballe的嗅觉库中的其他图像进行比较。该平台已经缩小到了一根纸夹的大小，这有助于将其整合到现有的智能传感器网络中。现代在2019年投资了Aryballe，并一直在测试这些传感器以监测汽车内的气味。

另一家主要从事生物方法的初创公司是Koniku。Agabi的公司已经努力开发类似于我们脸上传感器的一种始终开启的设备四年了。Konikore的后续版本应该比目前挂在墙上的设备更便携。Koniku的嗅觉神经目前可以在其溶液中存活一个月，然后需要更换。Agabi表示，发明一种使它们保持活力的方法是朝着更理想的电子鼻的复制迈出的关键第一步。（Koniku源自约鲁巴语中的“不朽”一词。）解决了这个问题后，他可以继续修改蛋白基因，创造出渴望与变质鱼、香水赝品或早期传染病迹象结合的嗅觉受体。Agabi说：“我已经开发出一种可以根据需要定制的过程。它不仅适用于爆炸物，还适用于我感兴趣的任何化合物，我基本上可以重复这个过程。”

摄影师：Ryan Molnar for Bloomberg Businessweek系统是否足够有效和经济以满足商业客户的需求是下一个问题。去年十月，空客与阿拉巴马州莫比尔警察局合作对 Konikore 设备进行了测试，结果表明它们在炸弹检测方面的表现比经过训练的狗更好。但生物学方法也有怀疑者。“我一直担心生物系统的稳健性，”英国华威大学电子工程教授、世界上第一个商用电子鼻的设计者朱利安·加德纳说。“汽车行业表示，‘我们需要一种能够在20年内工作，在零下40度到90度湿度下工作，并且成本低于1美元的东西。’这就是你要面对的环境。”

加德纳的第一项开创性发明是在1993年与华威大学博士生蒂姆·皮尔斯合作开发的一个由12个导电聚合物传感器组成的阵列，最初用于帮助巴斯啤酒厂检测有问题的啤酒批次。加德纳此后撰写了两本关于机器嗅觉的书，并帮助创立了三家电子鼻公司，这些公司的简单、配备人工智能的金属氧化物气体传感器，如乙醇和一氧化碳，如今已经广泛应用于数百万家庭、工厂和汽车中。在他看来，嗅觉受体不太可能达到那种商业覆盖范围。大多数使用它们的解决方案要么忽视了，要么尚未定制一种允许传感器在初始使用后保持功能的解决方案。人类嗅觉受体“出生、成长、学习、死亡并被冲走，”加德纳说。“你可以这样做[作为一次性测量]，但这是一个完全不同的系统。这不是传感器。”

生物学的支持者们并不气馁。Agabi说：“你可以把一罐啤酒放进气相色谱仪，它会告诉你每一个化学成分。但有些化学设备会检测到你的鼻子或味蕾无法识别或关心的东西。我们建立了一个系统，尽可能接近味道被感知的方式。我们给你一个人类的过滤器——一个准确的人类嗅觉感知的图像。”