器官受损无需移植特制“配方”让脾脏长成肝脏

传统组织工程技术再造器官的过程中，血管系统往往无法“复刻”出来，导致人造器官无法长大存活。新研究另辟蹊径，对脾脏进行改造，让其具有了肝脏的功能。

包括人类在内的生命体就像一个个复杂而又精密的“机器”，成千上万个“零部件”让我们拥有生命的精彩。但不幸的是，“零部件”一旦受损就很难更换或再生。

在全世界范围内，有近1000万终末期器官衰竭患者等待移植一个新的器官，这可能是他们生存的最后希望。

然而，捐赠者短缺、免疫排斥以及医疗、伦理和经济等因素使得器官移植变得无比艰难。

近日，南京大学张峻峰教授、董磊教授与澳门大学王春明教授联合研究团队在《科学进展》上发表了一项突破性研究成果：他们改变组织工程的传统定式思维，不再寻求体外生长人造器官，而是在小鼠体内，将脾脏改造成具有肝脏功能的器官，这一成果为世界各地等待器官移植的患者带来新的希望。

突破常规思维 攻克人造器官无法长大的难题

在过去几十年里，为了解决器官来源短缺的问题，科学家发展出组织工程和再生医学等技术概念。组织工程研究的兴起，使得许多器官受损的人看到了希望的曙光。

组织工程技术的基本策略是在体外建立一个3D框架，利用生物活性物质，培养并构建成特定的组织，最后再将其移植回病人体内，以替代受损的组织。

但是，这种方法始终未能在临床上获得实质性推广应用，主要原因就是在培育复杂器官上显得“有心无力”，科学家很难将大型器官内部的血管系统“复刻”出来，在没有足够的血液供应的情况下，这种人造器官注定是无法长大甚至无法存活的。

而在此项最新研究中，科学家另辟蹊径，突破了组织工程体外构建器官的常规思维，采用一种与众不同的方法——在小鼠体内直接将脾脏改造成一个新的器官，并且实现了肝脏的功能。

“我们最早开始构思的时候就想怎样让它长大，因为要实现肝脏的功能，必须有足够大的体积，所以为了获得具有生理意义的再生器官，我们一定要让它长大。”论文通讯作者、南京大学生命科学学院教授董磊说，“一个可以绕过血管再生技术不足的方法是利用现有的血管系统，这意味着必须在现有的器官中进行。”

董磊告诉科技日报记者，他们这次研究的主要目的是培育出一个有肝脏生理功能的器官。

肝脏是脊椎动物体内的重要代谢器官，发挥着解毒、去氧化、储存肝糖原、合成分泌性蛋白质等关键性功能。在现代社会，患有肝炎、肝硬化等肝脏疾病的人越来越多，其中肝癌更是让人闻之色变。肝移植是治疗严重肝脏疾病的有效方法，但是，肝源却极其短缺，每年都有大量的肝病患者因无法得到有效治疗而死去。

那么，该选择哪个器官进行培育呢？他们将目光集中到脾脏上。

脾脏位于腹腔左上方，是外周免疫器官之一，在产生和清除血细胞方面发挥作用。脾脏在胎儿时期发挥造血器官的功能，在婴儿出生后，脾脏造血功能转移到骨髓。从这个意义上讲，脾脏其实是一个退化的造血器官，所以它的作用是很有限的。脾脏受损切除后，绝大部分人可以正常健康地生活，就说明了这一点。

“所以，我们就想，看起来好像没有太大用处的脾脏，能不能把它变成一个更有用的脏器呢。”董磊说。

特制生物制剂 让改造后的脾脏更适合肝细胞生长

研究思路确定后，摆在科学家面前的是艰巨的技术难题。

“脾脏是一个淋巴器官，想要让肝细胞长在里面，其实是不可行的。像肝细胞这类上皮细胞注射进去后，它就跑掉了，无法在脾脏内定植。”董磊告诉记者，为了让脾脏能够支持肝细胞生长，他们在植入细胞之前做了非常深入的改造。

董磊介绍说，改造要解决两个关键问题：一是压制住移植异体细胞后的免疫反应，二是提升脾脏的细胞外基质含量。

“从临床实际出发，很多手术或细胞治疗都是异体移植，实验中还会涉及到异种移植，比如我们的研究中就有大鼠、小鼠甚至人类的肝细胞移植到小鼠的体内，这就必须对它的局部免疫系统进行干预，让它不排斥植入的细胞。”董磊说。

同时，脾脏是造血器官或者是淋巴器官，它的细胞外基质非常稀薄，这就是为什么它不能够支撑上皮细胞在里面生长的原因。把肝细胞移植进去后，必须抓住细胞外基质才能生长，所以就要让脾脏的细胞外基质比原来增长很多，达到肝脏的水平才行。

研究人员将一种肿瘤提取液注射到小鼠的脾脏中。“肿瘤是一个很独特的组织，其实你可以认为它是一个新生的器官，另外肿瘤能非常高效地压制免疫反应。”董磊告诉记者，为了提升安全性和可控性，他们不仅要把提取液中导致肿瘤的细胞因子去掉，还加入几种细胞因子制成的混合物。这些特殊的生物制剂，让脾脏变得更大更硬。至此，脾脏的内部组织结构已经重塑为免疫抑制和再生的微环境。

一旦这些结构在小鼠中“就位”，研究人员便将肝细胞移植到重塑后的脾脏中。不同小鼠接受了来自自体、异体或异种肝细胞：一些接受了自己的肝细胞，另一些接受了来自其他小鼠的肝细胞，还有一些小鼠接受了人或者大鼠的肝细胞。

在接下来的几个月时间里，研究小组观察到这些细胞不仅能在免疫健全的改造后小鼠脾脏中存活，还在脾脏内发育成类似肝脏的结构，并且这一全新的器官在小鼠体内发挥着肝脏的功能。更令人兴奋的是，这一由脾脏转化而来的类肝脏器官，可以让小鼠在90%的原始肝脏被切除后保持存活。

应用前景广阔 但转向临床面临安全性挑战

实际上，这并不是董磊团队的第一次尝试。之前，他们已经在小鼠的睾丸上进行过类似的实验。

“我们将大鼠的胰岛和β细胞移植到用类似技术方法改造后的睾丸中，这些胰岛和β细胞能够长期存活，并发挥控制血糖水平的作用。”董磊说，Ⅰ型糖尿病影响了全世界数千万人，至今没有治愈的方法，而胰岛移植可能是一种很有前景的治疗方法，但是这个方法尚未解决的一个重要挑战就是异体移植带来的免疫排斥反应。我们利用小鼠睾丸“做窝”，就可以保护异体细胞或异种细胞免受攻击。

董磊告诉记者，这种把自身的一个器官改造成另一个器官的技术是一个全新的概念。这个方法为移植源不足、免疫排斥和不良血管生成等科学挑战提供了一个整体解决方案，而他们为此研究了7年之久。

对于这项研究，再生医学专家、中国工程院院士李校堃教授给予高度评价，称其为“实现肝脏再生的独特策略、移植细胞功能的坚实发现以及转化医学的巨大潜力”。同时，李校堃院士还建议今后在大型动物身上开展工作，对其临床应用的有效性和安全性进行综合评价。

“所有这种实验室技术向临床上转化最大的挑战之一是安全性。”董磊坦言，虽然这项研究的前景非常广阔，但是用于临床之前，需要进行非常全面深入的安全性评价。

董磊告诉记者，传统的器官移植主要风险是传染病，而这种方法类似于细胞疗法，如果安全性不达标就会有各种各样的问题，比如严重的免疫反应，或是栓塞现象，“所以我们要执行最严格的技术规范，把能想到的风险都去检测一遍”。