“MUC6”基因成驯化关键 揭开山羊“未解之谜”
“人类用数十亿只山羊，历经万年，做了一个适者生存的实验，这是人类了解哺乳动物如何抵御疾病和改变神经行为的宝贵财富。”在西北农林科技大学教授姜雨看来，通过研究野生动物被驯化后的关键遗传变化，有助于深入了解数百个具有不同形态特征、生产性状、抗病性和环境适应性的山羊品种，“这对开展动物分子育种工作十分重要”。
提起山羊，亲近感油然而生。有意思的是，与人类关系如此“亲密”的山羊却带着一个“未解之谜”，始终困扰着人类——在山羊野生祖先被驯化后，万余年的发展演化历程中，是什么导致了驯化山羊最关键的遗传改变？
作为被人类最早驯化的家畜之一，远在1.1万年前，山羊就曾生活在西亚新月沃地，并被繁衍于此的古代亚述人称为“穷人的奶牛”。到了今天，山羊提供的高品质奶、肉、绒，反而成为人类最高端的畜产品。
及至16世纪，克里斯托弗·哥伦布和“五月花”号朝圣者们长途远航穿越大西洋时，与他们一同历经风险的，同样也有山羊。甚至在世界各地的海岛上，被偶然放养的山羊在经受了极端气候环境和疾病侵袭等可怖威胁后，作为一类生命力顽强的物种，也能得以幸存下来。
不久前的5月20日，西北农林科技大学姜雨教授团队一项与山羊有关的研究成果——“山羊驯化基因的起源”，登上了《科学》杂志子刊《科学进展》的封面。这一研究，揭示了一个有趣的研究结论——山羊“强壮”的根源，源于它通过杂交获得了其他物种的MUC6基因。论文发表当日，《科学》杂志也对这一成果进行了采访报道。
这个名为“MUC6”的基因，来自一种与野生山羊物种分开百万年以上的西高加索野羊种。MUC6基因与其他驯化基因一起，帮助山羊最早被成功驯化，并广泛畜养分布于世界各地。
驯化山羊最关键的遗传改变是抗病基因
“山羊由野生山羊种群驯化而来，大约始于1.1万年前的那片肥沃土地——新月东部和西部，也就是现在的伊朗和土耳其一带。”1983年出生的姜雨，曾合作完成世界上第一个山羊和第一个绵羊的参考基因组构建工作，并鉴定出一系列反刍动物性状相关基因。他告诉记者：山羊的驯化，在整个农业发展和文明的推进过程中，都至关重要。
野生的山羊和绵羊被驯化为家畜，为人类提供了肉、奶、毛、皮等丰富的生活物质。驯化过程成为农业文明时期至关重要的生产活动。而在中国，考古发掘确证：公元前2000年的龙山文化时期，山羊就已是人类生活中的重要家畜。距今3000余年的古代文学作品《诗经・小雅・无羊》中，“谁谓尔无羊？三百维群”就展现了当时羊群繁盛的情景。
长期致力于动物遗传学和育种研究的姜雨教授，曾于2013年在《自然生物技术》期刊发表了第一篇有关“山羊基因组”的论文；2015年，又发表了第一篇有关“野生山羊基因组”的论文。
这一次，他带领团队再次向山羊“未解之谜”发起挑战：在对世界各地的164只家养山羊、24只野山羊、56个山羊化石，以及6个其他野羊物种进行了样品收集和基因组信息比较分析后，他们得出结论——“山羊驯化过程中，最重要的遗传改变锁定在‘抗病基因’的改变。”
MUC6基因发挥了关键作用
采集、对比、分析、论证……这是一项系统庞大、程序繁杂的研究工程。仅仅是海量研究样本的获得，就耗费了团队大量的精力。
研究者们投入浩如烟海的资料检索，通过网络下载了已公开发表的欧洲家羊数据，同时采集到学校与中科院昆明动物研究所已有的中国家羊样本和动物园的野羊样本。在征得国内考古工作者的支持，获得了古代样本的基础上，又广泛联系国际合作者，获得了邮寄来的大量样本和数据。
这其中，最重要的一个样本数据，即来自西高加索野羊。目前，这一种群的存活野羊只剩下几千只，分布在格鲁吉亚。“1976年，有人曾向欧洲的动物园捐赠了西高加索野羊，野羊死亡后被制作成了标本，收藏于法国自然历史博物馆。”姜雨回忆：2017年，他赴都柏林三一学院教授Daniel G. Bradley的实验室参观时，得知他从巴黎博物馆获得了一个西高加索野羊的一小块骨头样本。基于和Daniel教授在中国牛起源研究中愉快的合作经历，姜雨最终获得了这个样本的基因组数据。
古代羊研究样品的获得，同样有着有趣的故事。当时，陕西省考古研究院的研究者愿意为姜雨课题组提供中国古代羊样品，但同时希望“能从学院获得现代羊的完整骨头标本”。于是，姜雨请母亲买来屠宰好的两只成年山羊，一公、一母，用一口大锅分别煮熟，完整保留了两只羊的所有骨头。晾干后，将两只完整的羊骨标本邮寄给了考古研究院。
借助于西北农林科技大学的高性能计算平台，团队得以完成庞大的数据分析工作，并在精心设计了大量生物信息学序列比较、统计分析及建模分析模板后，获得了最终数据结果。
“对山羊来说，在驯化的最初几百年甚至几千年中，是一个从自由活动的野生环境向高密度、易发病的人为环境急剧转变的过程。”姜雨说：由于多种家畜的混合养殖，粪便交叉污染严重，“这使得要去维持和扩大家畜种群，非常困难。”
在繁复的基因组学研究过程中，被姜雨称为“至关重要”的抗病基因——MUC6进入了团队视野。“这个基因在山羊的驯化过程中大展其功——几乎每只家养山羊，都有一个驯化型的MUC6基因，而它并不是来自家养山羊的直接野生祖先——伊朗、土耳其山区的野山羊，而是来自黑海沿岸温暖潮湿环境下的一种叫做“西高加索Tur”的野羊种。
“MUC6基因展示出奇特的本领——它编码了存在于胃肠道表面黏膜上的黏蛋白，能够作为先天免疫的物理屏障，并激活后天免疫系统，发挥出减轻各种寄生虫在胃肠黏膜中存活寄生的作用，从而有效提高动物体的免疫功能。”姜雨进一步解释。
经过研究推算：通过与西高加索Tur野羊种杂交，MUC6基因的驯化型至少在7200年前已经渗入到山羊基因组中，并开始传播开来。由于MUC6基因会提高羊群的胃肠道抗寄生虫的能力，这使得该基因型在短短1000年内，广泛传播至当时世界60%以上的家养山羊基因组中，替换了家养山羊原有的MUC6基因，让山羊更适合在人类环境中存活。
“以史前人类的交流和育种速度看，这样的传播速度难以想象，这也同时佐证了人们对获取具有抗病基因的健康动物的极端渴望。”姜雨表示。
继续探索，向更多“未知”挑战
对这一研究成果，美国国立自然历史博物馆考古学家梅琳达·泽德在《科学》杂志评价：“这项发现凸显了驯化初期与野生种群进行杂交的重要性，并提供了一个关于被驯化的农作物和家畜如何提高适应能力，从而广泛传播的范例。”
不仅如此，姜雨透露：团队还发现，“家养山羊超过99%的基因库，都由野山羊贡献。但另外还有至少112个片段，来自于其他野生山羊近缘种，如‘Tur（高加索羱羊）’或‘Ibex（北山羊）’。此外，还有105个山羊自身的基因座位，受到强烈的人工选择。这些都是山羊驯化过程中重要的功能基因。”
以往，人们认为：山羊的驯化，主要是色素沉着等外貌、产奶量等经济性状的改变，而姜雨团队的研究显示——山羊驯化早期产生的主要变化是神经和病原微生物抗性相关的改变，“因为这些改变有助于畜群适应人为环境。”
此外，团队还发现“山羊行为的改变，也是重要的驯化改变之一”。与野生山羊相比，家养山羊更温顺，也容易接近人。“这或许与行为基因有关，需要今后的进一步研究验证”。
“人类用数十亿只山羊，历经万年，做了一个适者生存的实验，这是人类了解哺乳动物如何抵御疾病和改变神经行为的宝贵财富。”在姜雨看来，通过研究野生动物被驯化后的关键遗传变化，有助于深入了解数百个具有不同形态特征、生产性状、抗病性和环境适应性的山羊品种，“这对开展动物分子育种工作十分重要。”
“我们找到了112个片段来自其他野生山羊近缘种，105个山羊自身的基因座位受到强烈的人工选择，它们一定有对人类和山羊而言重要的功能改变。但目前，只有极少数是有明确功能的，如MUC6。”姜雨表示，“下一步，我们将具体通过实验和多种组学数据分析，解析这些基因组区域的功能。”