徐实：人类与病毒缠斗不休，药物研发进展如何？

【文/观察者网专栏作者 徐实】

病毒与宿主的进化总是相伴而生。人类基因组里面，其实有许多祖先遭受病毒感染留下的印迹。一些来源于病毒的DNA序列被整合进了人类基因组，在人类体内代代相传。由此可见，人类的进化史中从不缺少病毒的戏份，人类与病毒的斗争难免要持续下去。各种抗病毒药物就是斗争中所需的武器。

首先我们要谈谈，在什么情况下才需要使用抗病毒药物。其实，许多病毒虽然会引发疾病，但是并不需要使用抗病毒药物。因为这些病毒不能造成对人体的持久感染，而且症状也不严重，人体自身免疫力完全可以战胜它们。典型例子就是腮腺炎。

人如果感染了腮腺炎病毒，免疫系统几天内就会反应过来。接下来，免疫系统会牢记病毒的特征，促使一部分B淋巴细胞分化为浆细胞。浆细胞的职能就是大量生产能够阻止病毒感染细胞的抗体——也就是中和抗体。中和抗体的产生是标志性事件，此后人体会在一周至几周内彻底清除病毒。

这类短期的病毒感染在医学上叫做自限性疾病，绝大多数病人都会自行痊愈。常见的病毒引起的自限性疾病，还包括风疹、甲型肝炎、腺病毒感染、鼻病毒感冒等等。临床上对于这类自限性疾病的治疗，主要是控制症状、让病人别太遭罪。等到免疫系统发挥作用之后，自限性疾病终究会痊愈。

需要使用抗病毒药物的疾病，大致分为以下两类：

1- 某些病毒虽不能造成持久感染，但会在短期内引发严重的症状；

2- 某些病毒能够造成持久的慢性感染，免疫系统难以自动清除病毒。

能够引发严重的症状的病毒，最常见的莫过于流感病毒——每年入冬后直至来年春天，流感病毒都会放倒一大批人。流感病毒感染会造成高烧不退，甚至影响呼吸系统功能。许多身体原本就不好的老年人不幸感染流感之后，健康状况雪上加霜，没挺过去就悲剧了。例如，2009年底爆发的H1N1流感，至2010年3月中旬，共造成5900万美国人感染，26万5千人入院，12000人死亡【1】。这时就需要抗病毒药物前来救急。

例如，奥司他韦（Oseltamivir）和扎那米韦（zanamivir）是常用于治疗流感的抗病毒药物。它的作用机理是抑制神经氨酸酶的活性，从而阻止流感病毒从已感染的细胞中释放出来。如果流感病毒不能被释放出来、感染新的细胞，也就无法实现后续扩增。打一个比较形象的比方，免疫系统抗击流感病毒的过程，就像是两支军队在交战。金刚烷胺起到的作用就是抑制流感病毒大军的动员能力，为免疫系统完成动员赢得更多时间。显而易见，对于免疫系统来说，对付几千万个病毒，总比对付几十亿个病毒要容易得多。

COVID-19新冠病毒比流感病毒还要强悍得多。虽然多数病人也能靠自身免疫力最终战胜病毒，但是疫情波及的多个国家的实际情况并不乐观，病死率多在2%以上，而且重症病人很容易造成医疗系统超负荷运转。瑞德西韦等抗病毒药物被立即投入临床试验，实属江湖救急、事急从权的性质。

3月7日，美国纽约曼哈顿一家药店内贴着口罩限量销售的告示。图自新华社。

能够造成持久的慢性感染的病毒，整体来说更加阴险。免疫系统会自动识别并排斥进入人体的外源物质。能够构成慢性感染的病毒，其实都会对免疫系统构成一定影响。例如，臭名昭著的获得性免疫缺陷病毒（HIV），采取的手段是绑架和摧毁免疫系统中的T淋巴细胞，使得免疫系统逐渐失效，被感染者由此患上了艾滋病，最后被各种入侵的病原体一齐索命。

又如乙型肝炎病毒（HBV），会诱导那些特异性识别HBV的T淋巴细胞走向凋亡。这等于把免疫系统的哨兵干掉了，使得免疫系统对横行霸道的HBV“视而不见”、长期无法产生能够清除病毒的中和抗体。丙型肝炎病毒（HCV）同样会使免疫系统产生耐受效应，并不积极出力清除病毒。

既然免疫系统已经无法有效地对抗造成慢性感染的病毒，那就只好请抗病毒药物出马打破僵局。从作用机理来看，对抗慢性病毒感染的药物可以大致分为以下几类：免疫调节剂，病毒复制抑制剂，治疗性疫苗。

免疫调节剂是较早应用于临床的抗病毒药物。严格来说，免疫调节剂并非针对某种病毒的特效药物；其作用机理是增强免疫系统的活跃程度，使得免疫系统能够更积极地识别病毒、产生对病毒的特异性免疫。例如，胸腺肽、干扰素（IFN-α）能够短期增强病人的免疫力，都曾被用于病毒性肝炎的治疗。

然而，免疫调节剂的疗效得一分为二地来看：有真实的抗病毒疗效，但疗效确实有限。如前所述，免疫调节剂并非直接针对病毒的特效药，而是通过激活免疫系统间接发挥作用。人体的免疫系统极度消耗能量和资源——试想一下，假如让你连续发烧2个星期，你会不会虚弱不堪？免疫调节剂强行激活整个免疫系统，带来的不良反应较多，例如发热、疲乏、肌痛、头痛等流感样症状，甚至轻度骨髓抑制。这些不良反应反过来限制了免疫调节剂的长期应用。例如，用干扰素治疗丙型肝炎，往往因为严重不良反应导致半途而废，最终治愈率不超过10%。显然，人们需要更好的抗病毒药物。

于是，病毒复制抑制剂登场了。这类药物在近30年内迅速发展起来，为医疗工作者提供了许多强大的武器。在造成感染的过程中，病毒需要在人体细胞中完成复制、组装出新的病毒释放出去。一般来说，病毒基因组会至少包含2部分基因：

一部分负责编码与病毒遗传物质复制相关的蛋白质（酶）。

另一部分负责编码构成病毒衣壳所需的结构性蛋白。

打个形象的比方，病毒好比包子，结构性蛋白如同包子皮，包裹在里面的遗传物质就像包子馅。病毒完成复制就好比包包子的过程，包子馅和包子皮缺一不可。反过来说，如果中断了包子馅或者包子皮的供货，这包子也就包不成了。病毒复制抑制剂的作用机理正在于此。

国内使用最为广泛的治疗乙型肝炎的药物恩替卡韦，就是在“包子馅”上做文章。恩替卡韦属于核苷酸类逆转录酶抑制剂（NRTIs）。乙肝病毒HBV复制过程中的重要一步，是以前基因组RNA为模版，由逆转录酶产生负链DNA，而前基因组则被降解消失。恩替卡韦抑制病毒的逆转录酶，也就中断了病毒遗传物质DNA“包子馅”的供货，阻止了病毒复制。

乙肝病毒HBV以DNA作为遗传物质，而丙肝病毒HCV以RNA作为遗传物质，“包子馅”的内容有很大区别。用于治疗丙型肝炎的药物索非布韦，在人体内转化为活性形式后，能够抑制RNA聚合酶活性，阻断病毒RNA遗传物质的合成，同样是在“包子馅”上做文章。

也有些病毒复制抑制剂是在“包子皮”上做文章。例如，GLS4是广东东阳光药业有限公司正在研发的药物，它可以干扰结构性蛋白组装为乙肝病毒HBV衣壳。该药物在IIa期临床实验中显示出较好的抗病毒效价，现在正处于后续研发阶段，以确定最为适用的病人群体。

与免疫调节剂相比，病毒复制抑制剂已经带来了疗效的飞跃——不仅大大减少了不良反应，而且对病毒的作用可谓立竿见影。例如，第三代治疗丙型肝炎的药物伊柯鲁沙（Epclusa），有效成分为索非布韦400mg+维帕他韦100mg，可以在12周的疗程内治愈99%的丙型肝炎病人。然而，对于某些特别顽固的病毒，病毒复制抑制剂也没法做到“药到病除”。例如，乙肝病毒HBV会将其DNA序列整合到肝细胞的基因组内，获得性免疫缺陷病毒HIV会以记忆T细胞作为其庇护所。病毒复制抑制剂无法根除这些“藏身有术”的顽固病毒，只能在体内对他们形成“高压态势”，所以病人必须终生服药。由此可见，人们仍然需要更好的抗病毒药物。

下一代抗病毒药物，当属治疗性疫苗。治疗性疫苗的路数是打破病毒引起的免疫耐受，激活人体免疫系统。免疫调节剂是以非特异的方式激活免疫系统，而治疗性疫苗则不同，它只会引导免疫系统特异性地与特定的病原体作斗争。打一个比较形象的比方，免疫系统就像公安系统，而治疗性疫苗就像国际刑警组织，多次通报通缉犯的特征，包括身高、相貌、口音、步态等等，督促免疫系统尽快缉拿通缉犯。免疫系统先前没抓到通缉犯，因为找不到方向，现在知道了通缉犯的特征，按图索骥就方便多了。

治疗性疫苗属于最前沿的技术。许多相关药物还在研发过程中。进展相对顺利的，当属Inovio制药公司用于清除人类乳头状瘤病毒（HPV）的治疗性疫苗。HPV是女性宫颈癌的诱因，世界范围内约有2.91亿女性慢性感染者【3】。Inovio的治疗性疫苗针对HPV女性慢性感染者，以消除宫颈上皮异位为临床指标。到目前为止，临床试验进展顺利，以进入关键的3期临床试验，检验在大样本群体中的疗效。与此同时，在抗病毒药物领域有丰富经验的吉利德科学（Gilead Science），正在测试旨在根除乙肝病毒HBV慢性感染的治疗性疫苗。中国国内也有多个HBV治疗性疫苗的研发项目正在推进。按照2015年的估计，世界范围内约有2.57亿人遭受HBV慢性感染。HBV治疗性疫苗一旦研发成功，必然带来极大的公共卫生效益，让我们拭目以待。

人类文明的进步呈加速度发展。仅仅在半个世纪的时间里，抗病毒药物就呈现出一代更比一代强的迅猛发展。希望在不久的将来，人类能够彻底征服各种能够造成慢性感染的病毒，用科学的力量取得全胜。

参考文献

【1】维基百科

https://en.m.wikipedia.org/wiki/2009_flu_pandemic_in_the_United_States

【2】医诺医学：http://wap.ulabmed.com/content-134-5075-1.html

【3】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6390310/#Sec4title

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