薄世宁：疫苗，到底是怎么来的？
文 | 薄世宁 北京大学第三医院重症监护科副主任医师
1 用生小病来预防大病
我们先看两个大病——天花和狂犬病。
在18世纪的欧洲，1.5亿人因为天花死亡。后来人们用接种牛痘的方式预防天花，终于拥有了预防这种烈性传染病的武器。1979年，世界卫生组织庄严宣告人类彻底消灭天花。从此以后，孩子们再也不用接种牛痘了。
天花是第一个由人类主动消灭的烈性瘟疫。为什么接种牛痘可以预防天花呢？它的机理就是通过生小病来预防大病。
牛痘病毒和天花病毒在某一段病毒结构上具有相似的抗原性。人在感染牛痘病毒后，人体针对牛痘病毒产生的免疫力同时也能抵抗天花病毒。而且人体在感染牛痘病毒后，仅会产生轻微不适，是“生小病”，但是可以预防大病——天花。
生小病是代价，预防大病是收益。
人体的免疫系统还有个特点，即一旦对作为“坏人”的某种病毒产生了免疫力，就能记着“坏人”的特点，“坏人”再来，免疫系统会再次将其消灭，所以这种免疫力可以维持一定时间。
但是，人类用主动感染毒力低的牛痘病毒产生的免疫力来预防致死性的天花病毒，这种做法可以成功，只是不幸中的万幸，是“巧合”。这种方法用在其他“大病”上，就行不通了，不是每种大病都能找到自然存在的且与它具有类似抗原性的弱毒力的病毒。
比如狂犬病，狂犬病病毒会攻击人的神经系统，发病者会出现恐水、怕风、咽部肌肉痉挛、瘫痪等症状。这是目前唯一一种死亡率接近100%的传染病，而且直到今天都没有有效的治疗方法。但我们可以用疫苗有效地预防狂犬病。
说到狂犬病疫苗，我们就必须提一个人——法国微生物学家路易斯·巴斯德。有人说他是进入科学王国的最完美无缺的人，有人认为他创立的微生物学可以和牛顿的经典力学相媲美。现在牛奶生产过程中常用的消毒法——巴氏消毒法的“巴氏”指的就是巴斯德。
（图为巴斯德，他研发出人类真正意义上的第一支疫苗：狂犬病疫苗，图源：wiki）
接下来我们就来看一下，巴斯德是怎么研发狂犬病疫苗的。
**研发疫苗最难也最关键的是，让一种无毒的或者毒力低的病原体先进入人体，人体的免疫系统消灭这些“残兵败将”相当容易，而且人体的免疫系统还记住了这些“坏人”的特征，产生了一定时间内持续有效的记忆。**这样人体就能获得针对这种病原体特异的免疫力了，这种毒力低或者无毒的病原体能够刺激人体产生免疫力，从而预防传染病。
那如何保证狂犬病病毒在降低毒力的情况下，只让人“生小病”，还产生特异的免疫力呢？
巴斯德从感染了狂犬病病毒的兔子身上取出了一段脊髓，并将其挂在无菌烧瓶中干燥。这样做，狂犬病病毒的毒力就降低了。之后，他把这段干燥的脊髓研成末，和蒸馏水混合在一起，注射到狗的身上。他发现，注射疫苗后的狗不仅没死，而且神奇地产生了对狂犬病病毒的免疫力。
这是人类历史中真正意义上的第一支疫苗。接种牛痘预防天花是偶然的发现。但是狂犬病疫苗的出现，证明人类第一次掌握了疫苗的原理，这给以后研发疫苗提供了可以复制的思路。巴斯德开启了一个用科学的、可以复制的方法主动预防传染病的新时代。
2 不生小病，也能预防病
疫苗工作原理的第一层，即用生小病来预防大病。
疫苗技术发展到今天，“小病”对人们的影响已经越来越小。注射疫苗后，人们只是伴有轻微的低烧、倦怠、乏力等症状，有的人甚至感觉不到这些轻微的症状。
那么，是不是一定要有病原体或者病原体产生的毒素进入人体，才能激发特异的免疫力呢？不是。
随着基因工程技术水平的不断提高，人们已经可以人工合成具有病原体特征的物质。用这种物质去诱导人体产生免疫力，这样人们就可以不用“生小病”了。
这也是疫苗工作原理的第二层：不生小病，也能预防病。
新型乙型肝炎疫苗的研发思路就是运用这种原理的典范。先找到可以诱发人体产生抗体的关键物质（抗原），再找到能够指挥这种关键物质生成的基因片段，然后找一个“加工厂”——通常是其他物种的细胞——替我们加工这种关键物质。最后再把这些关键物质收集起来，提纯加工，做成疫苗。多么巧妙的思路！
3 不仅防病，还能治病
众所周知，疫苗能防病，比如人们在接种HPV疫苗后可以有效预防HPV感染，进而预防宫颈癌。这是疫苗的预防作用。
那么能不能通过接种疫苗来治疗HPV感染呢？答案也是肯定的。这就是HPV治疗性疫苗。
在感染HPV病毒后，有一部分病人靠自身的免疫系统无法清除病毒，所以表现出持续性病毒感染。慢性感染时间久了，就有可能发生癌变。
随着对人体免疫的研究越来越透彻，对抗原的认知越来越清晰，人们可以人工合成某种抗原，激发人体产生有效的、特异的免疫力。这种免疫力就可以有效地攻击和清除病毒了。这是疫苗工作原理的第三层：不仅防病，还能治病。
（图为科研人员在查看疫苗，新华社|王中委）
HPV治疗性疫苗利用的就是这一层思路。进展较快的HPV治疗性疫苗——MVA–E2已经进入临床III期研究。试验表明，这种疫苗可以快速激发人体产生免疫力，从而控制病毒的发展，有些已经发生的病变甚至可以得到逆转。
相信在不久的将来，这种治疗性疫苗就会来到我们面前。这不仅是疫苗的升级，也是人类对抗疾病能力的升级。
4 重新理解疫苗安全
很多人在自己或孩子打疫苗之前都会有顾虑：疫苗安全吗，疫苗有用吗，打完会不会根本产生不了抗体？
理解了疫苗的工作原理后，我们就容易理解疫苗的安全问题了。在我看来，我们应该从三个层面重新理解疫苗的安全性。
第一层：从疫苗的工作原理上重新理解疫苗的安全性。
疫苗挽救了数以亿计的生命，消除了天花，很快也会消除脊髓灰质炎。在未来，艾滋病疫苗也有可能用于临床。但是通过了解疫苗的工作原理，我们也明白了任何疫苗进入人体后，都必然会和人体免疫系统相互博弈。对绝大多数人而言，注射疫苗后，可能只会出现轻微发热、乏力、倦怠等症状，这是安全的，这些代价换来了对传染病强大的免疫力。但是有极少数人由于个体差异，在注射疫苗后会产生过度反应，比如高热、惊厥、休克、伤残，甚至还可能死亡，但这些都是小概率事件。
第二层：从疫苗的生产设计上重新理解疫苗的安全性。
疫苗生产企业严格按照疫苗审批的生产工艺、检定流程和生产操作规范生产符合特定用途和注册要求的疫苗，这是疫苗安全的基础，也和我们每一个人的安全息息相关。
那么，一支合格的疫苗就绝对安全吗？未必。
比如脊髓灰质炎疫苗。这种疫苗分为两种：一种是OPV（口服减毒活）疫苗，也就是我们小时候吃的“糖丸”；另外一种是IPV（注射用脊髓灰质炎灭活）疫苗。过去，脊髓灰质炎疫苗需要接种4次，全部都是口服疫苗。
OPV疫苗口服接种方便、价格低廉，曾经为控制脊髓灰质炎的发病和流行做出了巨大贡献。但是OPV疫苗接种后仍有极少数儿童会发生残疾，概率大约为1/25万。也就是说，虽然OPV疫苗是严格按照规范生产出来的合格疫苗，却不是绝对安全的疫苗。
（图为早期的脊髓灰质炎疫苗，图源：Wiktionary）
现在，我国已经规定把第一次口服疫苗改成注射IPV疫苗，后面3剂继续口服OPV疫苗的方式。有学者估计，这种接种方式的转变，会让儿童因为接种疫苗发生残疾的概率降低到1/2500万以下。随着疫苗设计的不断改进，疫苗的安全性也会不断提高。
第三层：从疫苗的覆盖率上重新理解疫苗的安全性。
疫苗要想发挥作用，首先需要激发人体免疫力，然后才能对抗疾病。但是少数人由于个体差异，打了疫苗也产生不了抗体，有的人因为体质或疾病问题根本没办法打疫苗。这时你也许会问：“我如果无法产生抗体，疫苗不就白打了吗？我安全吗？”
答案是：不白打。
为了回答这个问题，我们必须了解一个关键词——群体保护效应。
疫苗的群体保护效应指的是，当疫苗接种率达到一定水平时，大部分人都对某种传染病产生了免疫力，这样就会直接保护接种人群和间接保护未接种人群，还有那些接种了疫苗也没能产生免疫力的人群。大家一起打疫苗才能都安全，这是公共利益。
以麻疹疫苗为例，人群接种率达到90%才能有效预防麻疹暴发。这也是建立国家计划免疫制度的基础。
疫苗作为医学演化的里程碑之一，为我们开启了对抗疾病的新思路。疫苗的不断研发及普及，也必将给全人类带来更多的福音。
（本文为瞭望智库书摘，摘编自《薄世宁医学通识讲义》，中信出版集团2019年10月出版，标题为《疫苗：对抗疾病的新逻辑》，原文有删减。）