肌肉也能“返老还童”？_风闻

随着年龄的增长，肌肉功能会逐渐丧失，降低生活质量。骨骼肌占人体质量的40%。50岁以后，人类平均每十年损失15-30%的肌肉质量，最终导致肌肉力量的急剧下降，这就是肌肉疏松症的特征，目前还没有被批准的治疗肌肉萎缩症的方法。

近日，斯坦福大学医学院研究人员在《Science》发表了一项研究，该研究表明，将一种蛋白质的活性降低一个月，可以恢复衰弱的肌肉质量和力量，并使老年小鼠在跑步机上坚持更长时间。相反，增加这种蛋白质在年轻小鼠中的表达会导致它们的肌肉萎缩和削弱。

在年轻的小鼠中，PGE2刺激肌肉干细胞（MuSCs）和受损肌肉的再生是必不可少的。所以研究者推断，在老化过程中，前列腺素的信号传导可能会出现问题。

老年组织中前列腺素降解酶(15-PGDH)增加

研究人员采用LC-MS/MS法分析了老年骨骼肌的前列腺素成分。结果发现老年肌肉中PGE2和PGD2（两者都是前列腺素（PG）中的一种）水平显著下降。PGE2和PGD2通过降解酶15-PGDH启动的多步骤过程降解，产生不稳定的15-酮-PGE2和15-酮-PGD2代谢物，然后转化为多种下游代谢物，包括13，14-二氢-15-酮-PGE2代谢物(PGEM)。

图1. PGE2降解酶15-PGDH的活性升高与老化有关。(A)PGE2和PGD2的分解方案。(B)通过LC-MS/MS量化的胫骨前（TA）肌肉中的前列腺素水平（n=14年轻，n=8老年）。(C)通过LC-MS/MS分析年轻(左)和老年(右)TA肌肉中PGE2和PGD2水平的代表性色谱图。（D)15-PGDH特异性酶活性测定的年轻和老年小鼠组织。酶活性以相对于年轻人的变化百分比表示。(n=4-5年轻，n=3-5老)。（E）15-PGDH（Hpgd）RNAseq。年轻（n=4）和年老（n=5）小鼠肌肉的表达数据。TPM，每百万转录物。(F) 15-PGDH 来自年轻和老年肌肉裂解物的免疫印迹（n=4）。

降解酶15-PGDH的增加或许可以解释肌肉中PGE2和PGD2的减少，并且其可能是老年组织的一般特征。研究人员发现该酶的特异性活性不仅在老年骨骼肌中升高，而且在老年心脏、皮肤、脾脏和结肠组织中也升高。为了确定这一发现与人类衰老的相关性，研究人员分析了公开的年轻和老年人类肌肉样本的微阵列数据，发现与年轻人群（25±3年）相比，15-PGDH的表达在老年人类（78±6年）的大腿侧肌活检中显著增加。这些数据共同表明，15-PGDH是老年肌肉中前列腺素水平下降的潜在驱动因素。

15-PGDH抑制后，老年肌肉质量和强度增加

15-PGDH的抑制可以导致PGE2和PGD2的水平增加，那么反过来是否可以改善老年小鼠的肌肉萎缩？研究人员在老年小鼠中，通过基因敲除或小分子抑制15-PGDH。与对照组相比，15-PGDH shRNA处理的老年肌肉中的横截面肌纤维面积明显增加。此外，在老年肌肉中敲除15-PGDH，治疗一个月后，肌肉质量和肌肉力量均显著增加。

图：(G-Q)肌肉注射(i.m.)携带shRNA对抗15-PGDH(sh15PGDH)的构建体或扰乱(scr)对照的AAV9到年轻和年老小鼠的TA和腓肠肌(GA)。

该研究的高级作者Blau教授说：“我们发现，在老年小鼠中，即使只是部分抑制15-PGDH也会使PGE2恢复到年轻小鼠的生理水平。并且与治疗前相比，这些小鼠的肌肉纤维更大、更强壮、线粒体数量更多，外观和功能类似于年轻肌肉中的线粒体。与未经处理的动物相比，经过处理的动物在跑步机上的行走时间更长。”

在进行反向实验时（在幼鼠中过表达15-PGDH），情况恰恰相反。这些动物失去了肌肉的张力和力量，并且它们的肌肉纤维收缩并且变得较弱，就像老年动物一样。

研究人员在观察PGE2对实验室培养皿中生长的人类肌管（未成熟的肌肉纤维）的影响时发现，用前列腺素E2处理肌管会导致直径增加，并且肌管中的蛋白质合成增加证明PGE2直接作用于肌肉细胞，而不作用于组织微环境中的其他细胞。

研究人员表示：我们的研究证明了PGE2信号在对抗肌肉萎缩中的一个以前未被认识到的作用，并为肌肉减少症提供了新的见解，并提出了一种潜在的治疗策略。

参考资料：

1.https://medicalxpress.com/news/2020-12-blocking-protein-strength-mice.html

2.Inhibition of prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged muscle mass and strength

DOI：10.1126 / science.abc8059