人类找到癌症的解药了吗？_风闻

　　9月17日，美国癌症协会等科研机构发布的2020年青少年癌症统计数据显示，近十年来，15~39岁年轻人癌症发病率不断上升，2020年，该年龄段新增癌症病例将达到8.95万。不过，也不总是坏消息，数据还显示，近十年来，年轻人的癌症死亡率平均每年下降1%[1]。

　　这要感谢医药科学的进步。21世纪第二个十年，人类对癌症的理解更深了一层，对抗武器也不断升级换代，癌症筛查与治疗的手段今非昔比。

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　　人类抗癌简史

　　迄今为止，手术、放疗与化疗仍是人类治疗癌症的“三大件”。

　　1809年，美国人以法连·麦克道尔（Ephraim McDowell，1771—1830）在没有麻醉和消毒的情况下，从一位名为珍妮·克劳福德（Jane Todd Crawford）的女性身上切下重达30磅（约13.6千克）的肿瘤，这是人类有历史记录的第一例癌症手术[2]。

人类历史上的首例癌症手术。图丨Encyclopedia Britannica

　　人类在1895年底就发现了放射性物质，但到1922年，库达尔才提出利用放射性物质治疗癌症[3]，现代化的放射性钴远距离治疗始于20世纪50年代。

　　1949年，FDA批准实验性化疗药物：氮芥，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。

　　到本世纪的第一个十年，这三种疗法依然是人类对抗癌症的主要手段：手术是治疗癌症的最常见对策，也是“在癌症发生淋巴结或远处转移之前消除许多种癌症的最有效方法”，放疗同样适用于局部和局限性肿瘤[4]。化疗则适用于全身性肿瘤。

　　不过，传统疗法局限性明显，一方面，手术应用范围有限（如对全身性癌症和晚期癌症无能为力），另一方面，放疗/化疗会给患者带来脱发、呕吐乃至血小板减少等副作用[5]。

　　进入21世纪以来，以靶向治疗、免疫疗法为代表的“精准医疗”成为癌症新疗法的关键词。靶向疗法主要针对控制癌细胞生长、分裂和扩散的蛋白质[6]；免疫疗法则通过药物调节人自身免疫系统功能，杀灭癌细胞[7]。简单地说，前者是“精确制导武器”，后者则是“借刀杀癌”。

　　随着分子生物学的发展，免疫疗法类型繁多，大有将红旗插遍世界之势。

　　2015年12月5日，美国前总统卡特声称，自己黑色素瘤转移引发的脑转移癌变，在接受免疫疗法后，脑部癌变已消失[8]。消息引发美国大众媒体强烈关注，大量媒体以“免疫疗法治愈卡特”为主题报道，免疫疗法从此进入大众视野。

免疫疗法的主要分类，制图丨放大灯团队。

参考资料：《默沙东诊疗手册》[7]  及 NIH National Cancer Institute[9]

　　美国前总统卡特所使用的免疫疗法，是美国默沙东公司的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（因其商品名KEYTRUDA，常称K药），而“癌症居然可以被治愈”让PD-1抑制剂一时间声名大噪。

　　PD-1到底如何抗癌？

　　借刀杀癌

　　作为人体内的“异类”，癌细胞理应被免疫系统识别、攻击和消灭，但奇怪的是，肆无忌惮的癌细胞似乎逃过了免疫系统的监视。这正是癌细胞的狡猾之处：大部分乃至所有肿瘤，想要转变为高度恶性生长的癌症，逃避免疫系统攻击就至关重要[10]。

　　如何逃避免疫系统识别？

　　免疫细胞通过免疫检查点以确定正常细胞的身份，癌细胞就假造一个身份，骗过免疫检查点，让免疫系统认为癌细胞是“自己人”，由此逃过一劫。

　　这给人们抗癌提供了新思路：既然癌细胞通过欺骗免疫检查点，关闭免疫细胞的杀伤功能，那么抢在癌细胞行骗之前，让免疫细胞保持免疫功能即可。如果免疫细胞和癌细胞是在玩一场“通过闸门”的游戏，那么PD-1抑制剂可以通过“关闭闸门”使癌细胞的骗局失效，PD-L1抑制剂则可通过直接撕掉癌细胞的伪装，让癌细胞现形。

　　从1992年开始，詹姆斯·埃利森（James P. Allison）、本庶佑（Tasuku Honjo）和华人科学家陈列平的接力研究，发现了PD-1/PD-L1的作用原理。PD-1/PD-L1是站在分子生物学、免疫学和精准医疗肩膀上的新奇迹，它掀起了人类抗癌新革命。

　　免疫治疗为癌症治疗带来历史性突破已成公论，发现PD-1/PD-L1机制的两位科学家埃利森、本庶佑获得2018年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂，常以其出人意料的抗癌成绩封神，不仅是新世纪以来人类治疗癌症的突破性成就，也是人类科研产业化的典范。

　　目前，国内外已经上市了多个PD-1药物，在研/临床的PD-1还有数十种。各家PD-1开展的临床试验略有不同，数据结果和获批适用的适应证也不同。

国内已上市PD-1类免疫检查点抑制剂概况。放大灯团队整理，信息截至2020年9月21日

　　明星药的成功来之不易

　　一款药物从实验室到临床应用，需要经过严苛流程。通常来说，国际上每10000个新化合物有5个能进入临床研究，而最终只有1个能成为新药上市[11]，是真正的万里挑一。

　　而各国药监局批准了不同的PD-1药物上市，且彼此适应证差异明显，是因为即使PD-1同为一类药物，每个药物的生物结构还是存在区别。药监局要根据各自充分的临床试验数据来证明药物的疗效和安全，才能予以批准上市。

一款新药研制流程。制图丨放大灯团队

资料丨陈小平，马凤余：《新药发现与研发》

　　据医药魔方统计[12]，不同疾病领域的新药研发的临床试验成功率在67%~86%（判断试验成功的标准见[12]），而“升学率”（即药物进入下一阶段临床试验）为40%~80%。

　　不同疾病领域临床试验成功率。图丨医药魔方[12]

　　**在整个药物从化合物被发现到获批上市的过程中，临床试验是花费时间最长、投入最大的部分，是药物上市关键的第一块试金石。**特别是Ⅲ期临床，必须通过成百上千人的试验，验证药物优于过往标准治疗才能获批上市，耗时1到4年不等。在该阶段，除了检验药物本身的有效性和安全性，同时考验着企业的研发策略和投入，需要耗费大量时间精力、和人力物力。

　　以中国高发病率的肺癌为例，目前开展中的Ⅲ期临床试验有数百例，但通过的成功者寥寥无几。

　　根据Lung Cancer Research Foundation整理，从2010年至2020年5月，仅有24种药物被FDA许可用于治疗肺癌，这还是2020年上半年大量药物被FDA审批通过的数字。

　　其中，包括K药、纳武利尤单抗（商品名Opdivo，常称“O药”）在内的四款免疫治疗药物获批用于治疗肺癌。但目前肺癌一线单药治疗中，已经攻破了三期临床这一难关上市的PD-1抑制剂，则仅有K药。

肺癌药物批准历史。图丨LCRF.org [13]

　　到今天，已上市的PD-1药物已有很多种，还有更多新药物或已上市药物的新适应证正在临床试验期。

2017/2019全球主要PD-1/PD-L1在试数量对比。

图丨Nature Reviews Drug Discovery [14]

译丨放大灯团队

　　PD-1市场竞争激烈，给其中的明星药物带来了更多压力和动力。以适应证最多的K药为例，Evaluate Pharma 报告称，到2019年底，至少有约1000项K药相关的开展中的临床试验[15]。

　　更多人的救命药

　　如上所述，既然PD-1抑制剂各不相同，那如果不同药物获批了同一个适应证，医生制定药物选择时有何重要参考依据？

　　如果排除药物在不同国家的适应证获批和经济因素，只看药物本身，那么长期数据如五年生存率，则是上市后验证药物疗效的另一块试金石。

　　就在刚刚结束的2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）期间，肺癌领域一线肿瘤免疫治疗的全球首个III期随机临床试验5年生存率数据公布，是来自K药的代号为KEYNOTE-024的研究，数据显示了对于PD-L1表达（预测PD-1/PD-L1疗效的生物标志物）阳性（TPS≥50%）的晚期非小细胞肺癌患者，五年生存率为31.9%[16]。这意味着，有近三分之一的患者成功活过了五年。而其中进一步接受完K药完整两年疗程的患者中，81.4%的患者活过了五年。

　　对于曾经的化疗时代只有5%五年生存率的晚期肺癌来说，这是人类正在靠近“治愈”癌症的又一座里程碑。

　　另一个代号为KEYNOTE-048的临床试验数据也在这次大会上首次公布了4年生存期数据，显示了对于PD-L1表达阳性头颈部鳞癌患者，一线K药单药使用长期疗效显著优于标准方案，4年生存率高达21.6%。而在十几年都无创新药突破的食管癌领域，KEYNOTE-590数据显示，K药令初诊的晚期食管癌患者中位总生存期达到12.4个月[17]，有望向五年长生存和“治愈”靠近。

　　医学界每年都会不断更新临床数据，背后是无数患者和医疗卫生工作人员的付出，一个数据的更新可能不会直接对大众的生活产生影响，但会一环扣一环地推动医学进步。癌症发病率的上升虽令人无奈，但死亡率的下降虽然缓慢，仍是人类在不断靠近“治愈癌症”这一目标的证明。

　　人类找到癌症的解药了吗？

　　References：

　　[1] Kimberly D. Miller MPH. et al, Cancer statistics for adolescents and young adults, 2020,CA CANCER J CLIN 2020;0:1–17, https://doi.org/10.3322/caac.21637

　　[2] Encyclopedia Britannica: Ephraim McDowell https://www.britannica.com/biography/Ephraim-McDowell

　　[3] Encyclopedia Britannica: Radiation therapy https://www.britannica.com/science/radiation-therapy

　　[4] 默沙东诊疗手册（家庭版）：癌症手术 https://www.msdmanuals.com/zh/home/cancer/prevention-and-treatment-of-cancer/surgery-for-cancer

　　[5] 默沙东诊疗手册（医学专业人士版）：癌症治疗的方法 https://www.msdmanuals.cn/professional/hematology-and-oncology/principles-of-cancer-therapy/%E7%99%8C%E7%97%87%E6%B2%BB%E7%96%97%E7%9A%84%E6%96%B9%E6%B3%95

　　[6] NIH National Cancer Institute: Targeted Therapy to Treat Cancer https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies

　　[7]  默沙东诊疗手册（医学专业人士版）：癌症的免疫治疗 https://www.msdmanuals.com/zh/professional/hematology-and-oncology/tumor-immunology/immunotherapy-of-cancer

　　[8] Carter Center: Statement from Former U.S. President Jimmy Carter (December 05, 2015) https://www.cartercenter.org/news/pr/carter-center-statement-120615.html

　　[9] NIH National Cancer Institute: Immunotherapy to Treat Cancer https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy

　　[10] R.A.温伯格：《癌生物学》（第二版）.科学出版社.2018.9，825页

　　[11] 陈小平，马凤余：新药发现与研发（第二版）.化学工业出版社.2019.1 22页

　　[12] 医药魔方：全球新药研发成功率分析 https://mp.weixin.qq.com/s/4DmuOIq6xEkuqMlkSB1rnA

　　[13] LCRF：FDA approvals in lung cancer treatment https://www.lungcancerresearchfoundation.org/research/why-research/treatment-advances/

　　[14] Xin Yu J, et al. Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):163-164. doi:10.1038/d41573-019-00182-w

　　[15] Evaluate Pharma: Examining the Immunotherapy Landscape: 2020-2024 https://www.evaluate.com/cancer-immunotherapy-drug-classes-watch-2020-and-beyond

　　[16] 默沙东官网：First-Line Treatment With Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Doubled Five-Year Survival Rate (31.9%) Versus Chemotherapy (16.3%) in Certain Patients With Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Whose Tumors Express PD-L1 (TPS ≥50%)  https://www.merck.com/news/first-line-treatment-with-mercks-keytruda-pembrolizumab-doubled-five-year-survival-rate-31-9-versus-chemotherapy-16-3-in-certain-patients-with-metastatic-non-small-cell-lung-cance/

　　[17] 默沙东官网：Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Chemotherapy Reduced Risk of Death by 27% Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Esophageal Cancer https://www.merck.com/news/mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-chemotherapy-reduced-risk-of-death-by-27-versus-chemotherapy-as-first-line-treatment-for-locally-advanced-or-metastatic-esophageal-cancer/