填补中国空白：鼻喷流感活疫苗的前生今世_风闻

2020年，疫苗无疑是热点。

首先是我国多款技术路线的COVID-19疫苗处于世界第一梯队，不断有媒体曝光，是防控疫情的唯一希望。

其次，我国自主研发的宫颈癌2价疫苗和肺炎13价结合疫苗都重磅上市供货了，动了进口产品的奶酪，引起了广泛关注。

最近，在流感疫苗领域，我国也有一个小小的突破，那就是鼻喷流感疫苗闪亮登场了。由于是国内第一个此类流感疫苗，所以根据我国药品管理的相关规定，有权利申请商品名。于是，长春百克公司的这个产品被命名为【感雾】。

很多网友关注的是【鼻喷不疼】这个优点，但其实【活疫苗】才是其技术关键点。

活疫苗意味着，疫苗内含有活的流感病毒，但这种病毒显然不可能是自然界存在的野生流感病毒，否则接种疫苗就变成了人为感染。

美国在1950年代研发脊灰疫苗时，有一家叫卡特的企业，没有把疫苗里的野生脊灰病毒灭活彻底，导致近200名儿童瘫痪，10人死亡的悲剧。

此外，口服的脊灰疫苗里也含有活疫苗病毒，后者有极低概率导致孩子永久瘫痪，另外还可能在环境中返祖成强致病力的病毒。卡介苗也含有活的牛结核分枝杆菌，会造成大部分接种疫苗的孩子发生局部溃疡。不过，活疫苗的安全性是因疫苗而异的，乙脑活疫苗、甲肝活疫苗就非常安全。

总体而言，在疫苗里操弄活微生物体需要非常小心。我们看到，在全球160多个COVID-19疫苗，活疫苗被报道得非常少，绝不是主流技术路线。一方面是因为研发出对人几乎不致病的安全病毒很难，一方面也是担心即便研发出来了，在大规模接种过程中，发现类似口服脊灰疫苗那样的罕见不良反应。

那么，这个流感活疫苗里的活病毒会如何呢？

其实，流感活疫苗早就不是新鲜事了。俄罗斯/前苏联是应用流感活疫苗技术的鼻祖，最早可以追溯上世纪50年代（http://t.cn/A64HX94w）。

圣彼得堡实验医学研究所开发的流感活疫苗，自1987年以来正式在俄罗斯/前苏联广泛应用。不过，该流感活疫苗专利被授予给澳大利亚的BioDiem公司，后者于2009年将该专利授权给世卫组织。

世卫组织被允许再向其他国家的疫苗企业授予流感活疫苗的专利许可，用于季节性和大流行流感疫苗的开发，制造，使用和销售。2006年，世卫组织宣布了一项全球流感疫苗行动计划。

世卫组织认识到，万一反生流感大流行情况下，活疫苗相比非活疫苗（包括全病毒灭活疫苗、裂解疫苗、亚单位疫苗、重组疫苗）有潜在优势，这些优势包括：

1 不需要打针，不痛

2 不良反应更轻微，安全

3 鼻腔接种更模拟自然感染，效果可能更好

4 生产投入规模小，省钱

5 生产环节工艺处理简单，省事

6 单个鸡胚产出15剂（非活疫苗通常产出1剂），产量高

迄今为止，世卫组织已向中国的长春百克公司，印度血清研究所和泰国政府制药组织授予了分许可证。我国现在上市的感雾，并非原创，而是引进技术的结果。虽然填补了我国流感疫苗领域的一个空白，但并不值得过于骄傲。

2003年，美国FDA也批准了自己的流感活疫苗，即MedImmune公司（目前已经被阿斯利康公司收购）的Flumist。然而，2011年以来Flumist却被发现保护率有所下降，一度被停用。

2014年，美国免疫实践咨询委员会（http://t.cn/A6hvPdIu）建议首选活疫苗；2015年，该委员会不再建议首选活疫苗；2016年和2017年，该委员会基于前两年活疫苗保护效果不佳的证据，临时不建议使用活疫苗，但并没有禁止使用；2018年起，企业对活疫苗里的毒株做了调整并提供了效果增强的间接证据，该委员会恢复了对活疫苗的推荐，但与非活疫苗之间无优先顺序。

据陶医生所知，目前全球的流感活疫苗就是俄版和美版两种，且全部采用鼻喷方式接种，俄罗斯版由于通过世卫组织的授权推广，应用范围更广些。

全球关于流感活疫苗的效果与安全性，及与非活疫苗比较的研究不计其数，有些结论互相不一致，但总体上可以这样认为：

1 安全性：流感活疫苗非常安全，甚至比非活疫苗更安全；虽然极少数人接种后会传播活疫苗病毒，但病毒感染其他人后并未显示不良后果。

2 有效性：俄版活疫苗有效性一直非常好，甚至优于非活疫苗，在儿童中似乎更好；美版活疫苗在2011年之前显示过优于非活疫苗的效果，但之后效果一度下降，现在的改良版有可能恢复效果，是否优于非活疫苗还有待观察。

3 与其他疫苗关系：可以和其他任何疫苗同时接种，如果与其他活疫苗未同时接种，则应该间隔≥28天（这是考虑效果受影响，而非担心安全性）。

流感活疫苗与我们常规使用的活疫苗有本质上的不同，前者是转基因技术改造后的人工创造物，后者是用自然界的野生微生物进行多次传代培养降低致病力制成的，本质上还是自然物。

流感活疫苗使用的转基因技术，解释起来也很简单。

科学家通过对流感病毒不断培养和筛选，找出一种冷适应病毒。这种病毒只能在温度较低的上呼吸道繁殖，不会在接近体温的下呼吸道繁殖，这就导致其几乎失去了致病性，只保留了感染性。科学家找到导致冷适应的6个关键基因，将其做为活疫苗的骨架。

同时，科学家又在野生流感病毒中找到刺激人体免疫机制最强成分的2个基因，用这2个基因去替代冷适应病毒里已经退化的这2个基因，这个过程叫做重配。重配后的产物就叫做流感冷适应重配病毒，上图中可以看到，重配病毒内部有6条蓝色的基因来自冷适应病毒，2条紫色基因来自野生流感病毒。

重配技术毫无疑问是一种转基因技术，这种微观层面的操作，普通人难以亲见，再加上反科学者的造谣污蔑，导致很多人对转基因带来的非自然性产生恐惧。实际上，植物栽培中的嫁接技术，就是一种宏观转基因技术，嫁接后的植物也是非自然的，但其能够高产人类需要的花或水果。

几乎所有多年生的木本水果都是嫁接的，包括苹果、梨、葡萄、樱桃、杏、李子、柑橘类等等，因为这样可以保证母本的优良基因，而且生长速度快！好像没见过有人拒绝吃嫁接来的这些水果吧。

目前，转基因活疫苗还有乙脑疫苗，安全有效，但价格非常贵，香港有接种。另外，传统脊灰活疫苗中的Ⅱ型疫苗病毒可能返祖为高致病力的疫苗衍生病毒，所以世卫组织正在组织研发一种改良的Ⅱ型病毒活疫苗，替代传统的Ⅱ型疫苗病毒，这种改良疫苗可能是转基因的。

总之，陶医生认为流感活疫苗的广泛应用，标识着转基因活疫苗登上了历史舞台。由于活疫苗的免疫效果通常优于非活疫苗，需要接种的剂次更少，更不折腾，生产成本更低，所以某些种类的传统疫苗，或许有可能借助转基因技术实现华丽转身，与目前的病毒载体疫苗和核酸疫苗一拼高下。