陈根：不吃药的精英控制者，能给99.5%的HIV感染者带来希望吗？_风闻

文/陈根

自1981年6月5日，美国疾病预防控制中心第一次报道艾滋病（AIDS）以来，此后40年时间里，这种病毒已经传播到世界各地。目前全世界有超过3600万人感染艾滋病。据中国疾控中心、联合国艾滋病规划署、世界卫生组织联合评估，截至2018年底，我国估计存活艾滋病感染者约125万，估计新发感染者每年8万例左右。

由于引起艾滋病人类免疫缺陷病毒（HIV）可以攻击人体免疫系统的指挥中枢——CD4 T细胞，从而使人体免疫系统瘫痪造成极高死亡率，所以患者往往需要接受抗逆转录病毒疗法（ART）以控制疾病进展。

**更重要的是，****HIV作为一种RNA病毒，其基因组具有较高的突变率，这就使得艾滋病的预防疫苗和治疗药物的开发变得十分困难。**就在今年2月份，被科学界寄予厚望艾滋病候选疫苗HVTN 702临床试验宣告失败。

HIV病毒的高突变率和高耐药性使得艾滋病成为“不治之症”。**然而，凡事****总有例外。**大约0.5%的HIV感染者，似乎天然就具有对该病毒的控制能力，无需接受ART治疗就能够很好地抑制病毒在体内的复制，这些人被称为“精英控制者”。此外，2009年NEJM杂志报告的首例“HIV自愈”病例，受到了学界广泛关注。而2019年至今，“HIV自愈”病例全球范围内只再添了三例。

精英控制者会给余下的99.5%带来希望吗？“HIV自愈”病例又将带给艾滋研究什么启发？

不吃药的精英控制者

通常情况下，当病毒进入人体时，会受到来自免疫系统的猛烈攻击。白细胞会立即做出应答，释放抗病毒蛋白，攻击受感染的细胞并招募后援。然而，HIV却可以突破免疫系统的极限，并且感染一种很关键的免疫细胞，那就是能帮助身体对抗病原的辅助性T细胞。

HIV会先吸附并穿入细胞，一旦进入细胞后，病毒就会带上它的酶和遗传物质，向细胞核靠近。其中，逆转录酶会把病毒RNA转变成一段DNA。这段DNA会插入细胞的基因组，迫使细胞吐出HIV蛋白和遗传物质，生成新的病毒拷贝。

HIV 在感染者体内将其遗传信息插入人类的基因组，就被称为 “前病毒”。这些前病毒长期存在人体中，等待着合适的**“激活”时机。然后再次大量复制，****这也正是HIV难以根除的原因所在。**一般而言，HIV感染者需要服用抗逆转录病毒疗法（ART）药物以抑制病毒复制。

然而，被称为“精英控制者”的HIV感染者却无需抗逆转录病毒药物治疗（ART）药物，即可将血液中的 HIV 病毒保持在无法检测的水平，甚至长达数年之久。近日，一项发表在《自然》杂志的研究给出了答案，这项由华人学者、哈佛医学院副教授于旭领导的研究发现，在这些精英控制者中，病毒经常整合到人类基因组的特定区域，其中的病毒转录受到抑制。

研究团队使用最新测序技术精确绘制了完整的 HIV 基因组在人类基因组中的位置，以此比较了 64 名保持 HIV-1 无药控制者和 41 名正在接受 ART 治疗者细胞中的前病毒。主要有三个发现：

第一，尽管精英控制者体内的前病毒数量更少，但是基因组完整的前病毒序列占比更高，甚至有4名精英控制者基因组完整的前病毒序列占检测到的前病毒物种的100%。这意味着，它们在转录时具有产生感染性病毒颗粒的潜力。值得注意的是，这些前病毒显示出更有限的突变逃逸证据，这说明，它们是在疾病过程的早期播种并长期存在的。

第二，在“精英控制者”中，45％的原病毒位于“基因沙漠”****中，即很少发生转录的染色体区域。在接受抗逆转录病毒治疗的人中，这一数字为 17％。

研究人员使用匹配整合位点和前病毒序列（MIP-seq）分析对病毒已整合到宿主基因组中的位点进行了研究。结果发现，精英控制者中的完整前病毒序列更可能整合到DNA的非蛋白质编码区域或19号染色体上的KRAB-ZNF基因中。这些区域由转录活性较低的异染色质组成，通常不利于HIV-1整合。

这意味着HIV被锁定在细胞的基因组中，并且病毒基因组被阻止用于制造更多病毒，因此无法引起疾病。

**第三，****研究人员对可及染色质区域（可能进行转录的区域）进行了分析，发现精英控制者的DNA中的病毒整合位点往往离宿主基因组转录起始位点更远。**这也说明精英控制者的基因组不太可能主动产生病毒转录物和蛋白质。

对精英控制者的研究提供了一种功能性治疗（HIV）的可能性的自然原理证明，至少在原则上，通过自然的免疫介导机制，可以自发地治愈HIV-1感染。当然，目前的研究距离真正揭示无药感染者自然控制病毒的机制还很远。但新技术、新方法的出现，会帮助研究更多揭示 HIV转录与整合的方式，为HIV感染者更好地控制体内的病毒提供希望。

HIV自愈患者，40年内仅4例

学界对精英控制者的研究长达数十年，与此同时，是自世界首例“自发痊愈”的艾滋病患者报道后对HIV自愈的高度关注。目前，已有4例病例出现了HIV DNA消失的情况，因此被认为接近于HIV“根治”。其中3例发表在了重要期刊，另外一例在AIDS 2020进行了会议报道。

2009年，ENJM杂志报道了首例HIV自愈病例，也被称为“柏林病人”。2007年，同时患有艾滋病和白血病的Timothy Ray Brown在德国柏林接受了骨髓干细胞移植治疗。这名骨髓捐赠者本身含有一种罕见的基因突变（CCR5），这种突变可使免疫细胞对HIV产生抵抗力。

一年后因为白血病复发，Timothy Ray Brown再一次接受了来自同一个捐赠者的骨髓移植。骨髓移植后，Timothy Ray Brown出现了纯合体，并出现了强烈的移植物抗宿主排斥反应（GvHD）。而**后****，两种疾病均从他体内消失，在第一次骨髓移植前一天至后548天，Timothy Ray Brown停止了抗病毒治疗，**至今未复发。

十年后，全球出现了第二例HIV自愈病例。2019年3月5日，《Nature》期刊发表了一篇以“HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation”为题的论文，首次介绍了第二例接受干细胞移植治疗艾滋病的成功案例——也就是“伦敦病人”。

该HIV患者因罹患霍奇金淋巴瘤接受了CCR5delta32骨髓移植后很快变成了供体纯合型，并发生了轻度GvHD。他在接受骨髓移植后16个月停止了抗病毒药，在之后的18个月没有出现病毒反弹。

其外周血病毒载量小于1拷贝/毫升（检测极限以下）。反应其病毒储藏库含量大小的金标准检测方法（VOA法）检测不到该患者有任何完整的病毒储藏库成分。更为重要的是，该病人的HIV抗体滴度逐渐减少，最终发生了血清转阴，这一现象也是在柏林病人之后第二次出现。

今年Nature杂志再报道了一例HIV自愈病例，被称为旧金山病人这个病例是唯一一例未接受任何治疗而自发治愈的病例，是一个精英控制者的极端情况。该病人1992年确诊HIV，但始终没有服药。该病人1995-2019年24年时间进行了34次病毒载量检测，病毒载量始终低于检测极限。

其基因组中虽然有整合的HIV，但1.5 billion PBMC中没有完整的HIV全长DNA，14 million resting CD4中没有完整的HIV全长DNA；用qVOA方法检测的340 million resting CD4中没有释放出复制全能型HIV。这个特殊病例作为一种精英控制者的极限情况，说明了通过宿主免疫和病毒相互作用，HIV感染也可以出现一种自限性消除，即HIV也可以自发痊愈。

最后一例“圣保罗病人”在AIDS 2020进行了会议报道，这个病例来自于巴西2014年开展的SPARC-7临床试验。该治愈试验给予了30名受试者应用了DTG + CCR5抑制剂Maraviroc + 一种储藏库激活剂烟酰胺（NAM）。

其中一名35岁患者，2012年10月确诊HIV感染，2012年12月开始AZT/3TC+EFV抗病毒治疗。该患者2015年9月进入上述SPARC-7研究，2016年9月研究结束，2019年3月开始实验性停药ATI。患者在试验期间，发生了短暂blip，证明储藏库可能被NAM释放。

**ATI病毒载量不反弹是评价HIV治愈的金标准，该患者在ATI期间，其病毒载量均检测不到。**神奇的是，在ATI之前，NAM治疗之后，这个患者HIV DNA逐渐检测不到，而应用VOA assay不能释放出HIV病毒，说明其储藏库逐渐消失。更神奇的是，在ATI阶段患者的HIV抗体逐渐转阴，而CD8细胞激活减少。

从学术角度，个案有时会成为诊断和治疗的突破点。而无论是精英控制者还是HIV自愈患者，这一独特的群体都提供了某种概念上的证明。我们依然没有办法完全从体内清除HIV，甚至离HIV的治愈也还有很长的路要走。但是，这些证明都展现了对战胜艾滋的希望，让人类离结束这场与艾滋病长达40年的拉锯战一近再近。