梅奥发文支持后，美国为何搁置“血浆治疗新冠”紧急授权？_风闻

　　美国启动随机、安慰剂对照试验，轻症患者要么用血浆治疗，要么输生理盐水。

　　8月19日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》称，康复者恢复期血浆作为免疫治疗，适用于病情进展较快、重型和危重型患者。有报道称，截至5月，全国累计临床使用恢复期血浆治疗的患者，超过700例。

　　就在上周，美国食品和药品管理局（FDA）原计划就恢复期血浆治疗，发布“紧急授权使用”、允许扩大临床使用，但多名联邦高级卫生官员“插手”。包括美国国立卫生研究院（NIH）院长弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins），国家过敏症和传染病研究所（NIAID）,所长安东尼·福奇（Anthony Fauci），和NIAID临床研究部主任克利福德·雷恩（Clifford Lane）。

　　“我们三人一致认为，需要多中心随机、安慰剂对照试验。这非常重要。而梅奥诊所、休斯敦卫理公会医院等机构数据不够有说服力。”克利福德·雷恩告诉《纽约时报》。

　　目前，FDA已表示搁置紧急授权计划。但未就此发表评论。

　　哈维·阿尔瓦雷斯（Javier Alvarez）的祖母死于新冠肺炎。7月，哈维在休斯敦卫理公会医院捐赠血浆。/The New York Times

　　梅奥等研究“不够完美”

　　前文所述的梅奥诊所和休斯敦卫理公会医院相关研究，发表于8月12日前后。

　　其中，梅奥诊所结合“美国新冠血浆”（USCovidPlasma）国家级注册项目数据，发布预印版论文称，3.5万余名住院患者观察显示，在确诊后72小时内，较早使用恢复期血浆治疗，以及使用抗体水平较高的血浆，可降低7天和30天死亡率。

　　USCovidPlasma项目源于3月24日。当时，美国FDA允许以实验新药（IND）形式，对重型、危重型患者试用血浆治疗。项目由梅奥诊所发起、协调。其收录数据显示，至少有66735名患者输入康复者血浆。

　　梅奥诊所这一结果，与早些时候，休斯敦卫理公会医院在《美国病理学杂志》（American Journal of Pathology），公布观察结果近似：危重症患者发病早期（住院后72小时内）输注高抗体水平血浆，是安全有效的，可以降低死亡率。

　　克利福德·雷恩告诉《纽约时报》，上述两项结果都支持恢复期血浆治疗的有效、安全性。“但都存在缺陷，即没有安慰剂组，也不是随机。”

　　他以梅奥诊所发表的预印版论文为例，称其更像是诊疗观察和追踪。论文所涉及3.5万余名患者，分布在美国各地医疗机构。都是FDA以实验新药（IND）形式、纳入“扩大血浆治疗服务”的受益者，没有随机、安慰剂等设计。

　　“从梅奥诊所的预印版论文中，我们无法得出结论，在诊断初期，该如何治疗、效果最理想。”《纽约时报》报道。

　　在休斯敦卫理公会医院的研究中，所有入组者都接受血浆治疗。无人接受安慰剂。治疗差异在于血浆治疗启动时间早晚和抗体浓度高低。

　　世界各国的研究人员在开展新冠肺炎康复者恢复期血浆治疗相关研究，希望证明其实际作用。/Michigan Medicine Blood Bank

　　新问题：

　　疫情大流行，如何证明疗法可用于临床？

　　“针对新冠诊疗的临床决策，全世界都缺乏高质量的证据。”克利夫兰诊所研究员史蒂文·尼森（Steven Nissen）告诉《纽约时报》，现有研究结果都不能完全证明，恢复期血浆治疗是降低死亡率的真正原因。

　　“长期以来，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，是公认的最高证据等级。”耶鲁纽黑文医院临床研究结局与评估中心主任哈兰·克鲁姆霍尔兹（Harlan Krumholz）解释。

　　Medpage Today报道，称有一项恢复期血浆治疗分析纳入全球不同地区12项试验。结果显示，采用血浆治疗的患者死亡率为13%，而只接受标准治疗的患者死亡率为25%。但这12项试验中，只有3项是随机对照试验，很多数据未得到同行评议。且这一分析本身也未得到同行评议。

　　6月时，《美国医学会杂志》刊发“恢复期血浆对重症和危重症新冠肺炎的治疗效果”，被誉为世界首个恢复期血浆治疗新冠肺炎的多中心随机对照研究。但没有做到双盲。

　　哈兰·克鲁姆霍尔兹称，USCovidPlasma项目引发研究人员激烈辩论，即在新型传染病大流行下，需要什么样的证据等级，才能证明疗法可用于临床。

　　《纽约时报》援引信息称，私下里，联邦高级卫生官员对USCovidPlasma项目的数据迅速增长，以及在没有强证据支持下，就急于宣布血浆治疗有效，表示担忧。

　　“项目实际注册人数，已超过最初预期的30倍以上，覆盖全美2780个医疗中心、13997名医生。要在这么庞大的数据基础上进行随机试验，其结果是难以管理的。”克利福德·雷恩称，FDA的统计人员正复核梅奥诊所的数据，以更好地了解，还有哪些因素可能影响诊疗效果，如医院高质量的护理。

　　图片来源于Medpage Today

　　如何获得更高等级证据？

　　恢复期血浆治疗的“黄金证据等级”，很难获得。

　　《纽约时报》称，在美国，至少有10项随机、安慰剂对照试验仅招募百余人。在部分地区，新冠疫情趋稳，研究小组难以招募到足量的受试者。

　　协调、监督USCovidPlasma项目的斯考特·赖特（R. Scott Wright）博士是随机、安慰剂对照试验的坚定支持者。但他坦言，早期，由于康复者少、血浆制品缺乏，USCovidPlasma项目必须通过电话协调、以分配血浆，“这增加随机试验的难度。在时间差内，患者会主动要求血浆治疗。”

　　目前，美国密歇根州多家医院联手展开Convalescent Plasma in Outpatients With COVID-19 (C3PO)研究。这被称“或是首个严格的随机、安慰剂对照试验”。

　　该研究的受试者招募条件是：门诊新冠肺炎确诊患者；出现早期症状；随时间流逝，重症和/或危重症风险较高。入组后，患者将被随机分配。一半接受恢复期血浆治疗。另一半则会输注生理盐水。

　　美国临床试验数据库（ClinicalTrials）显示，上述研究的主要目标，是了解被动免疫治疗作为安全、有效的疗法，在预防轻度新冠肺炎发展至重度/危重症进程中的作用。次要目标是了解被动免疫后的抗体滴度。

　　匹兹堡大学、斯坦福大学等机构也参与研究，为C3PO设定了血浆治疗的抗体最低滴度。全美50多家医院获邀参与C3PO。招募患者预计达600人。

　　“目前我们不仅需要患者，也大量需要康复者。”C3PO的主要研究人员之一、急诊医学科医师弗雷德里克·考利（Frederick Korley）表示，非常希望那些3月-6月，曾感染新冠病毒并康复的人，来捐献血浆。康复者可以每28天捐赠一次。

　　美国约翰斯·霍普金斯大学医学院传染病学家、免疫学家阿图罗·卡萨德瓦尔（Arturo Casadevall）在2月27日发表言论，呼吁使用康复者血浆。Medpage Toady邀请他，对C3PO研究发表评论。“你们想听我说‘确定答案’，但我们都需要更高的确定性。”

　　他援引7月13日荷兰阿姆斯特丹大学于BioRxiv发表的预印版论文，称人体免疫系统自身制造的新冠病毒抗体IgG，可能造成重症患者免疫系统出现过度反应，可导致严重伤害，甚至致死。

　　此外，还需要解答的问题是：何时该使用恢复期血浆，是给重症患者用，还是更早些、出现感染迹象就用？正确输入剂量是多少？新冠康复者体内可能存在多种抗体，哪一种最适合血浆治疗？以及，有效治疗滴度是多少？

　　对此，中国科协所属中国免疫学会副理事长、中国医学科学院北京协和医学院免疫学系教授黄波，和北京地坛医院感染中心主任医师、国家卫健委新冠肺炎专家组成员蒋荣猛于3月撰文称，在缺乏疫苗和特效治疗药物的前提下，“血浆治疗”是一种探索性治疗方法，目前建议试用于重症患者，并对可能的风险进行密切监测。

　　克利福德·雷恩介绍，不排除FDA在日后颁发恢复期血浆治疗的紧急授权。

　　“如果真的批准，那对安慰剂对照试验会产生意想不到的负面效果。一方面，研究人员要说服患者进入随机对照组，会变得更难。没人愿意冒险接受安慰剂。另一方面，这对康复者血浆的需求量，也会大幅增加。”休斯敦卫理公会医院首席研究员、病理学和基因组医学助理教授埃里克·萨拉扎尔（Eric Salazar）博士说。

　　据悉，不久前，美国总统特朗普恳请康复者捐赠血浆：“我们会有很多人康复。请尽快。”而美国国防部网站发布公告称，将和相关公司合作、储存20万单位的恢复期血浆。

　　“血浆制品能在冰箱中保存一年。现在捐献，你们就能帮助大家，战胜今年秋冬可能出现的再次暴发。”弗雷德里克·考利说。

　　休斯敦卫理公会医院首席研究员、病理学和基因组医学助理教授埃里克·萨拉扎尔（Eric Salazar）博士接受《纽约时报》采访。/The New York Times

　　资料来源：

　　1.《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》. 国家卫生健康委员会办公厅

　　2.实验性疗法：愈发注重使用从已康复的埃博拉患者身上采集的全血或血浆（恢复期疗法）. 世界卫生组织

　　3.Convalescent Plasma to Treat COVID-19: Possibilities and Challenges[J]. JAMA. 2020 Mar 27;. doi: 10.1001/jama.2020.4940

　　4.Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized Patients with COVID-19: Initial Three-Month Experience. medRxiv. doi.org/10.1101/2020.08.12.20169359

　　5.Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Patients with Convalescent Plasma. Am J Pathol. 2020 Aug;190(8):1680-1690. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.05.014

　　6.Large study suggests convalescent plasma can help treat Covid-19, but experts have doubts. STAT

　　7.F.D.A.’s Emergency Approval of Blood Plasma Is Now on Hold. The New York Times

　　8.Will COVID-19 Finally Provide an Answer on Convalescent Plasma?. Medpage Today

　　9.血浆治疗的前世今生.