陈根：衰老中的免疫系统发生了什么？_风闻

文/陈根

近十年来，发达国家年龄65岁以上的人群增加了10%以上，预计在2030年超过20%。人口老龄化已逐渐成为社会关注的焦点。

人类的衰老是一个复杂的生理过程，是因时间推移和与环境的作用而引起的分子、细胞和机体结构与功能的随机改变。衰老以进行性的生理功能和组织内环境稳定能力下降为特征，会导致退化性疾病和死亡的发生率增加。

20世纪50年代，Walford进行了开创性生物老年学的研究，并于1969年在其撰写的《衰老的免疫学理论》中指出，免疫功能的下降可能引起正常的衰老。Walford首次提出的“免疫衰老(immunosenescence)”这一概念，开启了学界对免疫衰老的研究。

**事实上，免疫系统的衰老既是机体衰老的必然结果，也是导致机体衰老的重要原因。**在对免疫衰老的深入研究过程中，更多的衰老与免疫互相影响的机制被逐渐发现。

衰老中的固有免疫

机体的免疫系统由固有免疫系统和适应性免疫系统组成。

固有免疫是人体免疫系统的第一道防线，可提供快速、大范围、非特异性的保护，主要由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞组成。适应性免疫系统功能由T淋巴细胞和B淋巴细胞完成，包含细胞免疫和体液免疫，其特点是具有特异性、免疫记忆、多细胞参与以及个体特征。

**免疫衰老进程中，机体的固有免疫系统和适应性免疫系统均会受到影响。**而目前研究表明，衰老对适应性免疫系统的影响大于对先天性免疫系统的影响，可通过免疫细胞衰老相关标志物表达的改变、细胞因子分泌量的变化、细胞亚群的变化和细胞功能缺陷来体现。同时，免疫监视功能受损会加速衰老细胞的积累，进一步加速衰老的进程。

从固有免疫系统的功能在免疫衰老中的变化来看，相当多的研究表明，固有免疫系统功能的改变从皮肤上皮层、胃肠道和呼吸道黏膜的屏障作用的降低开始，局部免疫球蛋白的比值也随之降低。

皮肤作为人体固有免疫的第一道防线，其衰老的主要特征是：由于毛发的数量和覆盖率的减少，防护功能“屏障”的结构被破坏。随着皮脂腺数量的减少，皮肤的弹性降低，这就严重损害了皮肤的免疫防御能力。

在固有免疫系统中，中性粒细胞可产生过氧化氢、氯化物以及过氧化物酶组成髓过氧化物酶(myelo per oxidase，MPO)杀菌系统，同时借助于补体片段或抗体的协同作用，对病原体具有强大的吞噬和杀伤作用。

虽然在老年群体中，中性粒细胞的数量并未减少，但是CD16Fcγ受体的表达减少**。****随之而来的后果是，由Fc受体产生的超氧化物的吞噬作用受到影响。**这表明，Fc受体应激效应的下降严重影响了老年人中性粒细胞的免疫功能。

此外，对于起监视作用的自然杀伤（NK）细胞来说，尽管老年群体的NK细胞数增加，但是从每个细胞产生细胞因子和趋化因子的水平衡量，其NK细胞毒性下降，抗体依赖的细胞毒性不变。

**衰老的NK细胞杀伤毒力降低，成熟障碍，T-bet和Eomes表达明显下降。**在IL-2刺激下，衰老的NK细胞分泌IFN-γ和IFN-α不足，分泌较多的IL-1，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10 和 TNF-α。有研究表明NK细胞毒性变化与老年人锌平衡失调有关，补锌后NK细胞的功能可以明显改善。

衰老中的适应性免疫

适应性免疫应答的过程为：体内抗原特异性细胞T/B细胞在接受抗原刺激后，活化、增殖、分化为效应细胞，产生相应的生物效应过程，从而起到杀菌免疫作用。免疫应答的重要特征是识别**“自身”和“非己”****，有效排除抗原性异物。**

适应性免疫应答一般过程可分为3个阶段：识别活化阶段、增殖分化阶段、效应阶段。在这一过程中起关键作用的是具有特异性识别功能的淋巴T细胞和B细胞。其中，T细胞尤其容易受到衰老过程的影响。

**T细胞产生于胸腺，可根据与其相结合的受体分为CD4+和CD8+两种形态，这两种细胞亚型比例在衰老过程中呈现一定的变化趋势：**CD8+细胞数量在衰老过程中呈增加趋势。CD4+和CD8+T细胞表达产生的CD45RA和CD45RO是相互排斥的，第一个表型可以识别原始T细胞，而第二个表型可以激活T细胞。

研究显示，原始淋巴细胞的减少可能是胸腺退化和慢性抗原刺激的结果，这一结果也揭示了老年人抵抗新感染的能力下降的原因。此外，在衰老过程中，原始T细胞显示多种变化特征：端粒缩短、IL-2产生减少以及分化为效应细胞的能力减弱。

约30%的老年人中，随着效应物“记忆”细胞的扩展和进行疫苗接种，T细胞CD8+、CD45ＲO+、CD25+克隆扩增，原始T细胞数量和功能的丧失得到补偿，能够产生IL-2，并具有保护性体液免疫能力。

**T细胞的进一步改变涉及到对氧化应激的损害反应，**这导致诱导细胞死亡的易感性和钙流动力学增加。当前的研究指出，衰老过程中，miR181(microRNA前体)的减少，使得T细胞对抗原识别的能力减弱。

调节型T细胞(Regulatorycells，Tregs)是一种具有识别功能的转录因子，由于CD25andFOXP3高度表达而产生的子型。老年病人体内CD4+、FOXP3+、淋巴细胞的数量增加，这些细胞的累积在激活慢性感染防御机制中具有重要作用。同时，改变T17/Treg的比值，会引起机体对炎症或自身免疫性疾病的炎症反应。

**B****淋巴细胞产生于骨髓，成熟于脾脏。B细胞负责抗体的分泌，在体液免疫中发挥重要的作用。**衰老过程中，骨髓产生B细胞数量及受体多样性明显降低，产生抗体数目减少。这将降低机体对感染和疫苗接种的反应性，并增加自身反应性抗体的产生。

有研究显示，在同样抗原强度刺激下所动员的B细胞数仅及正常成年动物的1/10～1/50。例如，接种流感疫苗后60～74岁组的血清阳性保护率为41%～58%，75岁以上的阳性保护率下降到29%～46%。而年龄相关的B细胞系列细胞组成的变化是老年人疫苗接种和感染时抗体反应差的主要原因。

此外，老年人的记忆B细胞增多，可能与老年人的炎性衰老（inflammaging）和慢性炎症性疾患增多有关。同时，衰老伴随着在免疫反应中倾向于Th2细胞的产生，分泌过多的Th2型细胞因子，可能增强B细胞介导的自身免疫性疾病。

衰老的免疫功能障碍可逆吗？

尽管衰老会导致严重的免疫功能障碍，从而降低疫苗的反应性。但很长一段时间里，研究人员都认为这是免疫系统不可逆的缺陷。

而不久前，由美国辛辛那提大学医学院附属辛辛那提儿童医院带领的研究团队在《Science Advances》上发表题为“IL-10–producing Tfh cells accumulate with age and link inflammation with age-related immune suppression”的研究论文推翻了这一结论。

**研究发现，****老年人的免疫系统没有变弱，而是被一组免疫细胞的活性抑制。**研究人员将其称为产生白介素10的滤泡辅助T细胞（Tfh 10），这种抑制作用是可逆的。数据显示，解除这种抑制可引发老年人对疫苗接种作出强烈反应，而这种抑制是由我们免疫系统内的一组关键细胞驱动的。研究人员称它们为 “Tfh10”细胞，代表产生白细胞介素10（IL-10）的滤泡辅助T细胞。

正如前述，衰老此前被认为会导致不可逆免疫功能障碍，同时衰老还有持续的低度免疫激活（所谓的“发炎”）特征，并伴随着高水平的IL-6。然而新研究发现，除了IL-6增加外，老年个体的血清IL-10（一种有效的抗炎介质）也有所增加，而IL-10会限制机体对病原体的保护性反应。

在研究中，研究人员进行了数十种不同的试验，试图查明IL-10不良水平的由来，最终将过量的IL-10产生追溯到他们称为Tfh 10的细胞类型。而后在小鼠模型中，证实了接种疫苗时对IL-10的简单阻断可以恢复抗体反应几乎达到幼小动物的水平。

当然，该研究反映了先进的计算和实验室工作的结合，其中许多已在涉及小鼠模型和人类细胞的实验中得到证实，但仍需要进行更多的研究来证明Tfh 10细胞可以在人体内安全管理。

免疫衰老是生命存在的典型过程，许多免疫系统( 细胞) 不可避免地经历这一过程。然而，衰老过程伴随着复杂的、多因素作用的免疫系统功能的退化。

当前有关机体免疫衰老的研究主要是基于大量的动物试验，其结论可以合理的推广到人体中，但确切的实验数据的获得还有待于纳入大量人群的研究样本体系，且需要考虑到老年人群样本分布的差异性和复杂性。但是，正确地研究并掌握衰老过程中免疫系统的变化**，**将对研发具有抗衰老作用的药物或者化合物大有裨益。