陈根：新冠疫苗免疫持久性遭质疑，疫苗开发道阻且长_风闻

文/陈根

尽管疫情在国内已经得到了有效的控制，但全球范围内疫情造成的人道主义代价仍在继续攀升。截至北京时间7月17日上午9时，全球已有超过1374万人感染，目前已确认因该病毒而死亡的人数已超过58.8万人。

疫情引发了科学界前所未有的努力，从了解新冠病毒病理生理学的生物学基础，到对新冠病毒的临床研究和治疗策略探索，其中，疫苗被大众寄予希望且广受国际关注。但是目前，疫苗的开发却面临诸多困难，依旧道阻且长。

新冠疫苗的免疫持久性质疑

近日，medRxiv上一项尚经过同行评审的研究****显示，康复患者的抗体在感染后的数月内出现了显著下降，这引发了学界的关注和广泛讨论。

从3月到6月，英国伦敦国王学院（King’s College London）的研究人员对来自伊和圣托马斯国民保健信托基金会（Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust）的96名病人和医护人员进行了反复测试，测试其体内是否存在新冠肺炎的抗体。经过聚合酶链反应测试（PCR）和阳性抗体测试，受试者均被证实曾感染新冠肺炎。

研究人员发现，抵抗新冠病毒的抗体水平会在病人出现症状的三周左右达到峰值，随后快速下降。尽管60%的受试者在感染新冠肺炎期间产生过“强有力”的抗体反应，但在为期三个月的测试期的最后，只有17%的受试者体内的抗体仍具有相同的效应。对于新冠肺炎病情较为严重的患者来说，其体内的抗体水平更高，持续时间更长。而对于病情较轻的病人来说，在三个月测试期的末尾，其体内几乎检测不到任何抗体。

诺丁汉大学(University of Nottingham)免疫学荣誉教授、顾问免疫学家赫伯•休厄尔(Herb Sewell)表示，国王学院的研究似乎表明，新冠病毒抗体比中东呼吸综合征(MERS)等其他冠状病毒的抗体消失得更快，后者的免疫反应至少持续了几年。

休厄尔认为：“如果疫苗的免疫应答像自然免疫应答一样减退，那就意味着我们必须反复接种。”事实上，接种疫苗后抗体含量有所下降是正常现象，如果人体随后能在再次接触病毒时更快地产生抗体，那疫苗仍是有效的。重要的是，人体对疫苗的反应并不总是与对感染的反应一致。

而对抗体水平可能下降的担忧，或将引发学界更仔细地从免疫系统的另一个关键部分—T细胞激发的反应来****审查疫苗。

7月15日，美国冠状病毒研究的鼻祖之一斯坦利·帕尔曼在Immunity综述了人体对于各种冠状病毒的免疫应答，这对新型冠状病毒SARS-CoV-2感染后及疫苗接种后的免疫反应提供了重要参考。文章指出，人体在感染SARS/MERS-CoV后，具有很持久的T细胞记忆，而重症患者才具有超过2年的抗体应答**。**相比之下，轻症患者及感染普通感冒冠状病毒的患者，其抗体反应很微弱且持续时间短。

此外，7月16日，新加坡国立大学医学院在Nature发表的文章中最关键的一篇新型冠状病毒SARS-CoV-2 T细胞免疫的文章，也为冠状病毒传播提供了一定启示。

这篇文章指出T细胞的记忆可存在数十年。这项研究首先评估了36名康复期COVID-19的特异性T细胞应答。研究发现CD4和CD8 T细胞可识别结构蛋白核衣壳蛋白NP的表位抗原肽。更为重要的是，该研究在23名康复17年的SARS患者中发现这些患者依然具有对SARS-CoV NP的长效记忆T细胞，而这些T细胞与SARS-CoV-2 NP具有的高度交叉反应性。

ADE**——**新冠疫苗可能遇到的“路障”

学界对抗体水平可能下降表示了担忧，尽管目前有多达183个新冠疫苗开发项目。但是曾经挫败SARS疫苗开发的抗体依赖增强**（ADE）**效应意味着，成功并无保证。

现代医学指出，病毒感染是从黏附于细胞表面开始的，而黏附是通过病毒表面蛋白与靶细胞上特异性受体和配体分子的相互作用来完成的。针对病毒表面蛋白的特异性抗体常常可以阻抑这一步骤，将病毒“中和”，使其失去感染细胞的能力。然而，在有些情况下，抗体在病毒感染过程中却发挥相反的作用：它们协助病毒进入靶细胞，提高感染率，这一现象就是抗体依赖性增强作用。

简单来说就是，正常情况下一个人感染病毒痊愈以后，人体免疫系统产生的抗体将阻止未来的二次感染以实现免疫。而在某些情况下，例如病毒变异，这个时候由于人体的免疫系统误以为病毒已经被“阻抑”，使得人体免疫系统对病毒完全不设防，由此导致病人在感染变异病毒之后会比没有抗体的人症状更严重，并且更易感染。

上述情况，就被称为抗体依赖增强（ADE）效应。

事实上，在登革病毒、SARS-CoV、猫冠状病毒（猫传腹）等冠状病毒以及HIV、麻疹病毒、黄热病毒、呼吸道合胞病毒、西尼罗病毒、柯萨奇病毒等一些其他病毒的感染中，都有过观察到ADE效应的报告，ADE的存在是HIV疫苗研发的几大主要阻碍之一。

对于有ADE效应的病毒，接种疫苗后产生的抗体，就有可能反而增强野毒的感染。而如果受种者本身携带无症状感染状态，接种疫苗也可能造成症状被激活，使受种者发病。除此之外，ADE还可导致胎盘细胞被病毒感染，促进病毒的母婴垂直传播。

ADE的作用机制主要有两种：一种是病毒-抗体复合物通过抗体Fc段与膜表面有FcR的细胞结合，介导病毒进入这些细胞，从而增强了病毒的感染性；另一种是病毒-抗体复合物与补体结合，再通过补体受体进入细胞。

由于SARS-CoV的ADE效应的研究较多，考虑到COVID-19和SARS具有病原体相似、靶细胞和受体相同的特征，COVID-19具有ADE效应的可能性不得不令科学家们慎重对待。而ADE效应的存在，可能导致COVID-19疫苗研发面临更多挑战，研发耗时更长。

此外，斯坦福大学7月13日在Nature综述了疫苗和抗体的ADE效应。该综述认为抗体依赖性疾病增强（ADE）的可能性是普遍的，所以更需要关注疫苗和抗体治疗的发展，因为抗体保护的基础机制在理论上有可能扩大病毒感染免疫病理学观察与ADE相关的疾病风险。

研究指出，目前对ADE的认识普遍缺乏，且没有能够鉴定和诊断ADE的实验方法和标记物。而由于种属差异，动物模型也不能准确预测疫苗和抗体在人体中的ADE反应。因此**，**我们无法预测ADE是否会发生，由此我们在进行疫苗接种和抗体治疗之前必须要先找到预防ADE发生和治疗ADE的方法。

新冠病毒变异再增变数

除了对于新冠疫苗免疫持久性的质疑和抗体依赖增强效应对疫苗开发产生的潜在影响，新冠病毒的变异更是给不稳定的疫情再增变数。

近日，一项发表在期刊《细胞》（Cell）杂志上的研究表明，基因序列的共享信息显示，某种变异版本的病毒正在传播。

研究人员将新的突变称为“D614G”。研究人员表明，它几乎完全取代了此前在欧洲和美国传播的第一个被称为“D614”版本的病毒。事实上，D614G指的是一种氨基酸的变异。在最早出现的新冠病毒刺突蛋白里，占据614号位置的是一个天冬氨酸（D）。而变异之后，这个位置变成了甘氨酸（G）。

追溯变异的历史，科学家们发现在3月之前，这种变异体还远没有成为全球主流，仅占全球所测序列的10%。在欧洲不断扩大自己的影响后，整个3月，这个数字猛增到了67%。在论文的数据截止点，比例已高达78%。这种变异病毒并没有在全球同时爆发，而是遵循着欧洲-北美洲/大洋洲-亚洲的顺序。

此外，研究小组不仅检查了更多的基因序列，而且还在实验室培养皿中对人、动物和细胞进行了实验，结果显示突变后的病毒更常见，而且比此前的版本传播速度更快、更具传染性，但并不使病情变得更严重。

针对这次研究指出新冠肺炎病毒出现变异，世卫组织卫生紧急项目技术主管玛利亚·范·科霍夫称，实际上在2月份就已经发现D614G变异。因此，这不是新的变异。与此同时，世卫组织官员表示，研究显示29%的新冠病毒样本都出现了该变异。而带有该变异的病毒，已经在多个地区，如英国、荷兰、德国以及美洲等传播。

**尽管目前并没有证据显示这次的变异会导致更严重的疫情，****但这也给本就不确定的疫苗研制带来了新的难度。**而疫情的失控在病毒变异的基础上更增加了新的不确定性，病毒会不会在此次突变的基础上再出现另一次突变，病毒的再一次突变又将对研究带来怎样的影响？

此前，伦敦帝国理工学院(Imperial College London)免疫学教授丹尼•阿尔特曼(Danny Altmann)与人合写了关于新冠病毒的《柳叶刀》(Lancet)摘要。当被问到在从0到10的尺度上，对目前SARS-CoV-2免疫特性的了解程度打分时，他选择了5。

尽管目前对于新冠病毒的研究已经取得了了不起的进展，但丹尼•阿尔特曼认为：“重要的是我们尚不了解剩下的那一半。”目前，一系列难题还包括：免疫系统的哪一部分能够给COVID-19病毒带来致命打击？抗体与免疫力之间的关系如何？免疫力可以持续多久？一个人会被感染两次吗？如果出现第二波感染怎么办？病毒的突变能不能得到有效解决？

显然，这些问题仍待解决，并且亟待解决。