结晶样视网膜变性病的基因治疗研究获进展-源井生物_风闻

结晶样视网膜变性（Bietti crystalline dystrophy, BCD）是一类会对视力健康造成严重危害的单基因遗传病，以患者眼底的大量黄白色闪亮结晶沉积为代表性特征。它的另一个显着特征是，相对于其他人群，BCD在东亚人群中具有显着增高的发病率。据估计，中国人群中BCD的发病率约为1/24000，占全部视网膜色素变性患者的1/6至1/10.大多数BCD患者于20-40岁发病，出现夜盲和视力下降等症状，在50-60岁发展为法定盲人。

虽然是一类危害严重的致盲性遗传眼病，但与一些西方媒体高度关注的“明星遗传病”相比，针对BCD的基础和临床研究都较为匮乏。迄今BCD仍然缺乏有效的动物模型，导致一方面无法进一步了解BCD病程的影响因素；另一方面也无法验证潜在的治疗药物。在意大利医生G.B. Bietti首次临床观察到并为这种疾病命名的八十年之后，BCD依然无药可治。

CYP4V2是人体内的ω-氢基化酶基因，在多种代谢通路中发挥作用。遗传自父方和母方的CYP4V2基因同时发生突变，导致了BCD的发病。相对于正常水平而言，BCD患者体内的脂类水平有着显着异常。通过敲除小鼠中包含整个Cyp4v3（CYP4V2的小鼠同源基因）的完整基因座，中国科学院动物研究所研究团队成功构建了Cyp4v3完全缺失的小鼠模型。进一步研究发现，高脂肪饲料喂养的Cyp4v3缺失小鼠模型，展现出眼底结晶和视力功能下降的双重BCD疾病表型。作为六大营养物质之一，脂肪在日常饮食中无法避免。以上的研究结果表明，过高的脂类水平不仅是BCD疾病的异常表征，还是能加速BCD疾病进程的危险因素。这提示了控制日常脂肪摄入，可能是改善BCD疾病护理、延缓疾病进程的重要手段。

基因治疗（Gene

Therapy）是将外源基因导入细胞，纠正或补偿因基因缺陷或基因表达异常引起的疾病的新型治疗手段，在对遗传性疾病的治疗上具有重大潜力。动物所研究团队通过与北京协和医院合作，将腺相关病毒（Adenovirus associated virus,AAV）包装的人CYP4V2基因注射到高脂肪饲喂的Cyp4v3敲除小鼠模型眼底，进一步验证基因治疗对BCD的适用性。研究发现，经过基因治疗的小鼠眼底厚度显着增加，视觉功能（眼底的电生理反应水平）也得到改善。这些结果首次在活体动物模型中展现了基因治疗对于BCD治疗的有效性。