独特的遗传性高IgM综合征_风闻

多个疾病可以引起血IgM增高。可以是先天的系列遗传性疾病，也可以继发于先天性风疹综合征、T细胞白血病或淋巴瘤，乃至口服苯妥英钠。

如下几个遗传性疾病可以引起血IgM异常增高：

1，活化磷脂酰肌醇-3激酶综合征（活化PI3K-δ综合征）

2，PMS2缺陷

3，MutS同系物6(Mutator S homolog 6, MSH6)缺陷

4，共济失调性毛细血管扩张

5，Nijmegen断裂综合征

6，普通变异型免疫缺陷病

7，转换(switch, S)区DNA裂解的下游存在类别转换重组缺陷。

8，经典的遗传性高IgM综合征（包括5个类型）

本篇主要介绍经典的遗传性高IgM综合征，即讨论：

CD40L缺陷------即高 IgM 综合征 1 型

CD40缺陷--------即高 IgM 综合征 3 型

胞苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase, AID)缺陷----即高 IgM 综合征 2 型

尿嘧啶N-糖基化酶(uracil N-glycosylase, UNG)缺陷----即高 IgM 综合征 5 型

IgM综合征4型

本篇不讨论其他可引起高IgM血症的其他遗传性疾病、血液肿瘤性疾病，乃至先天风疹综合征、苯妥英钠副反应。

先天性风疹综合征可以引起血高IgM.

一，高IgM综合征常见吗？

高IgM综合征是罕见疾病。CD40L缺陷的发生率是百万分之2。AID缺陷的确切数据不明，但估计是百万分之1；而CD40缺陷和UNG缺陷只有个案报道。

二，高IgM综合征的临床特征

1，CD40L、CD40缺陷

它们有体液免疫缺陷，并存细胞免疫缺陷，即所谓联合免疫缺陷。CD40L缺陷是一种X连锁性状遗传，是遗传性高IgM综合征最常见的形式。CD40L、CD40缺陷的患者具有相似的特征：

复发性窦肺感染；如容易有肺炎、鼻窦炎、中耳炎；

约1/3病人有始于婴幼儿期的反反复复的长期腹泻；

易有硬化性胆管炎、肝硬化、胆管细胞癌；可发生在儿童期。可能跟小隐孢子虫、巨细胞病毒感染有关；

易有隐球菌、弓形虫、JC病毒等感染。从而引起神经系统病变。比如脑膜脑炎、进行性多灶性白质脑病。

常见蜂窝织炎、败血症、骨髓炎、阿弗他口炎等。

易有胃肠道、胰腺周围神经外胚叶肿瘤；以及前述的肝癌、胆管细胞癌。

儿童期的骨质疏松，导致易发骨折

易有自身免疫缺陷，导致炎症性肠病、血细胞减少。

对蛋白（破伤风、白喉和 B 型流感嗜血杆菌）抗原、多糖（肺炎链球菌）抗原缺乏抗体反应，表现为接种这些疫苗后，无法产生对相应疾病的抵抗力。

免疫缺陷，导致易感染而诱发肝癌，甚至可以儿童期出现

2，AID缺陷

主要是体液免疫缺陷；因为没有细胞免疫缺陷，所以没有CD40L缺陷的扁桃体缺如等淋巴组织缺乏现象：

复发性窦肺感染，如容易有肺炎、鼻窦炎、中耳炎；

因反复感染而易引发支气管扩张；

脑膜炎、蜂窝织炎、淋巴结炎和胃肠道感染

淋巴组织样增生；例如扁桃体异常肥大。

约20%有自身免疫性疾病，导致血细胞减少、肝炎、炎症性肠病和关节炎等

3，UNG缺陷、IgM综合征4型。

UNG缺陷跟AID类似。IgM综合征4型也跟AID类似，但程度略轻。

不同的高IgM综合征，有不同程度的免疫缺陷

三，高IgM综合征的实验室检查结果

1，CD40L、CD40缺陷

①体液免疫缺陷：

血清IgG、IgE水平显著降低（但小于4个月的儿童可以有来自母亲的IgG）

血清IgM水平正常或升高(约50%的CD40L缺陷患者血清IgM水平正常，甚至下降）

IgA水平显著下降（偶有CD40L缺陷患者的IgA血清水平正常）

对蛋白（破伤风、白喉和流感嗜血杆菌B）抗原、多糖(肺炎链球菌)抗原缺乏抗体反应

B细胞总数正常，但记忆(CD27+)B细胞明显减少，且缺乏转换记忆(IgD-CD27+)B细胞

②T细胞应答缺陷：

③2/3的CD40L缺陷患者出现中性粒细胞减少、15%-32%有贫血，4%有血小板减少

④CD40缺陷患者还存在树突状细胞/单核细胞缺陷

2，AID缺陷、UNG缺陷

主要是体液免疫缺陷：

血清IgG、IgA和IgE水平显著降低（但小于4个月的儿童可以有来自母亲的IgG）

血清IgM水平正常或升高

对蛋白抗原、多糖抗原缺乏抗体反应

B细胞总数正常，但记忆(CD27+)B细胞明显减少[45]，且缺乏转换记忆(IgD-CD27+)B细胞

3，IgM综合征4型

跟AID缺陷、UNG缺陷类似。但残存IgG生成能力。

四，高IgM综合征的诊断

1，CD40L缺陷

男性存在血清IgG水平降低和血清IgM水平正常或升高特征且合并机会性感染，则基本可以临床确诊。进一步实验室确诊可作如下考虑：

临床提示时，对6个月内儿童则需要基因检测；因该年龄段所有儿童都有不同程度的CD4+淋巴细胞的CD40L表达能力降低。

临床提示时，对较大儿童可以行免疫分析：体外激活时CD4+ T细胞表面上CD40L表达受损。

对于临床高度怀疑，但抗CD40L单克隆抗体染色结果正常则考虑基因检测

女性不会有CD40L缺陷。临床提示时，应考虑CD40缺陷。

注意女性不会有CD40L缺陷

2，CD40缺陷

当临床提示CD40L/CD40缺陷：

女性采用流式细胞检测看CD40是否表达；因为女性不会有CD40L缺陷

男性在确定CD40L正常时，再考虑流式细胞检测看CD40是否表达

很少数流式细胞检测仍有CD40表达，但临床高度怀疑，则基因检查。

3，AID缺陷、UNG缺陷

依靠基因检测确诊。

4，IgM综合征4型

尚无确诊检验。主要是临床排除了其他可能后而确诊。

五，高IgM综合征的治疗

主要是警惕感染，并尽早抢先治疗。因此建议：

每4-6个月1次肝功能；

每年至少1次肝脏超声

每6个月使用PCR技术测粪便隐孢子虫和微孢子虫；一旦发现则尽早使用阿奇霉素、硝唑尼特防止感染进展。

由于普遍的体液免疫缺陷，其具体治疗如下：

每3-4周1次输入人血免疫球蛋白，每次400-600mg/kg；间隔时间不应超4周，但也不需短于2周；

复方磺胺甲噁唑长期预防性口服

皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子来治疗慢性重度中性粒细胞减少、或重症感染

重组CD40L治疗有胆道隐孢子虫病症者

对于没有细胞免疫缺陷的AID缺陷、UNG缺陷及高IgM综合征4型来说，预防性抗生素治疗慢性并发症是有益的。这些慢性并发症包括：支气管扩张、复发性鼻窦炎等。

CD40L(或CD40)缺陷病人还可选择造血干细胞移植做根治性治疗。年龄较小、无肝病和接受过清髓性预处理者的结局较好。尽早行造血干细胞移植可以预防慢性肝病的发生。

造血干细胞移植对重症病人有益

六，高IgM综合征的预后

CD40L(或CD40)缺陷病人如早期行造血干细胞移植，其预后相对较好。单纯的人血免疫球蛋白输入治疗只能改善体液免疫缺陷，对病人已有的细胞免疫缺陷无帮助。因此，他们目前的最佳策略是在没有慢性肝病前而行造血干细胞移植。

而AID缺陷、UNG缺陷是单纯的体液免疫缺陷。所以予以人血免疫球蛋白输入治疗，并积极抗感染治疗则预后良好。

七，高IgM综合征的生活注意事项

注意个人卫生，避免在河流、湖泊或未用氯消毒的泳池中洗澡。这样可以最大程度减少隐孢子虫感染。

参考资料：

1，Primary Immunodeficiency Diseases ：Definition, Diagnosis, and Management（第2版）

2，Uptodate临床顾问