Nature：疫苗or特效药，研发成功后的下一步将面临什么？_风闻

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目前，全球范围内已有100多个团队正竞相研发新冠疫苗，部分已进入人体试验阶段，走在最前端的依然是中国和美国。不过，像牛津大学和辉瑞制药，近日都提出了九月份这个时间节点（详情见：牛津疫苗学教授：对疫苗研制成功有信心，或在秋季前准备就绪和辉瑞：希望在九月之前将新冠病毒疫苗的人体试验规模扩大到数千人）。那么，他们可以成功实现吗？

无论疫苗还是药物，如果真的研发成功了，那么下一步将要面临的会是什么问题。《Nature》对此进行了报道。

上个月，当研究人员公布了瑞德西韦（remdesivir）大型临床试验的第一批令人鼓舞的数据时，全世界人民都在盼望着能见到战胜新冠病毒的曙光。该研究显示，瑞德西韦将新冠肺炎患者的康复时间缩短了几天，虽不足以被冠以“治愈”的标签，但它很可能为不堪重负的医疗系统减轻了压力。

随着瑞德西韦显示出的初步潜力，另一个问题也随之而来：如何加快复杂的生产工艺以应对全球疫情。这可能是有史以来最大的制药挑战之一。一些针对新冠肺炎的治疗方法是新颖的，因此药物也相对难以生产。其他一些药物，即使是那些已经使用了几十年相对简单的化合物，也面临着复杂的情况，比如制药商试图扩大生产时却面临着供应链薄弱等问题。

美国宾夕法尼亚大学的生物伦理学家Ezekiel Emanuel说：“药物生产是应对疫情的关键一步。要达到数亿的剂量是很困难的。”

药物光谱

全球研究人员正在紧张地测试多种新冠肺炎疗法，它们复杂度各不相同，从我们熟悉的常见药物，如抗疟疾药物羟氯喹，到实验性的小分子药物，如曾经针对埃博拉病毒的试验性药物瑞德西韦。科学家们也在探索抗体疗法。此外，如果患者有传染病史，可能就需要结合多种药物来治疗新冠肺炎。每种药物对疾病的影响都是不同的，即使相对较小。

欧洲工商管理学院（INSEAD）的健康管理研究人员Stephen Chick表示，每种药物的大规模生产都面临着不同的挑战。如果一种技术成功并且被采用，就要做好交付准备。否则，就会有麻烦。

瑞德西韦的生产商吉利德科学公司数月以来一直致力于扩大该药物的产量。美国食品和药物管理局（FDA）5月1日为其批准紧急使用授权后，该公司宣布已经与全世界各地的制药商取得联系，以寻找扩大生产规模的方法。

此时，吉利德已经在精简生产流程，将大批量生产时间从9到12个月缩短至6到8个月，并寻找制造这种药物所需的稀有化学品的替代来源。吉利德预计，到今年年底，它可以生产出足够治疗100万人的瑞德西韦，如果降低剂量也能够有效缩短康复时间的话，那么或许可以治疗200万人。

但吉利德称，瑞德西韦的生产依赖于一种复杂的化学合成方法，个别步骤可能需要数周才能完成，而且还可能因关键成分的短缺而导致生产中断。

“廉价供应商”问题

吉利德还面临着一个特殊的挑战，因为疫情开始时它并没有大量生产药物。麻省理工学院的研究人员David Simchi-Levi表示，即使对于已经批量生产的药物（如羟氯喹和氯喹），扩大生产规模也面临着重大问题。

在过去的20年里，为了减少原材料和成品库存，许多行业的制造商已经开始采用“精益”生产模式。SimchiLevi说：“这在降低成本方面是成功的，但也会增加风险。”

而且，这些公司一直在中国和印度等国家寻找低成本的原材料供应商。当大流行危机袭来时，这些国家可能会限制药品原料的出口，以确保本国人民能够获得药品。

Simchi-Levi对汽车行业的研究表明，供应链中风险最大的环节是提供关键部件的低成本供应商，即使他们供的货价格只有10美分。包括制药在内的其他行业也可能出现同样的情况。现在，医药行业已经开始担心如果疫苗可用，是否有足够的玻璃瓶来交付疫苗。近日，已有媒体报道，由于储存疫苗所需的玻璃瓶不足，即使疫苗获得生产批准，恐怕也无法立即在全球范围内推广。

Simchi-Levi说，如果这些药品的供应出问题，就必须停掉生产线。很多公司对自己的供应链了解不够，它们甚至不知道下游供应商都有哪些。

三个阶段

对于小分子药物，如瑞德西韦和羟氯喹，生产主要包括三个阶段。第一步是产生药物中的活性成分；第二步是药物修饰，使其稳定并容易被身体吸收；第三步将药物包装成片剂或小瓶。所有这些都是在监管机构的监督下进行的，监管机构定期检查设施，以确保药物质量和安全标准。

监管机构批准能生产药物的厂家并不多，这意味着如果一家工厂没通过审查，或者需要更多工厂扩大特定药物生产规模时，很难找到替代厂家。SimchiLevi说：“这可能是相当重要的，制造业高度依赖少数几家工厂。”

对于更复杂的疗法，如蛋白质或抗体，生产过程会更加精细。研究人员希望抗体可以通过抑制失控的免疫反应来帮助抵抗新冠肺炎。旧金山的Genentech公司生产了一种这样的抗体tocilizumab（Actemra，IL-6受体单克隆抗体注射剂），它可以阻断名为IL-6的免疫系统调节因子的活性。tocilizumab已经被批准用于治疗关节炎，但如果发现其对新冠肺炎有效，就需要大规模生产。

像tocilizumab这样的抗体药物是在培养的细胞中进行的，最常用的是中国仓鼠卵巢细胞。抗体被越来越多地用于治疗各种疾病，从癌症到关节炎，相关研究也在提升它的产量。瑞士化学公司Lonza的商业解决方案负责人Charles Christy说，大约10年前，每升细胞培养液只能生产少于1克的抗体，而现在相同的体积可以提取出5克以上的抗体。

2000升的培养液就足以产生用于早期临床试验的抗体，而且制药商可以使用20000升的巨大钢桶（生物反应器）来应对更大规模的试验和商业化。

Lonza的20000升生物反应器。图片来源：Lonza

Christy说，由于抗体药物目前在制药工业中占很大比重，所以关键试剂往往有多个供应商，但是各药企都很难掌控其供应商。

在2011年日本福岛发生地震后，制药行业就经历了一次困难。全世界只有少数几家生产用于药物的化学聚乙二醇（可以延长某些蛋白质疗法在血液中保持稳定的时间）的工厂都在日本。

目前tocilizumab还没表现出治疗新冠肺炎的能力，但Genentech公司称其已经提升了50%的产能，并且还计划进一步提升。

巨大的需求

即使各大药企都在努力提升产能，但对有效治疗新冠肺炎的药物需求也一定会超过产能。这就带来了先治疗谁的问题。瑞德西韦的分配已经受到了抱怨：吉利德公司将第一批治疗新冠肺炎的药物中的40%（足以治疗7.8万人）给了美国。美国政府将药物分给各个州，但一些医院抱怨无法获得这些药物。

该公司本周宣布已与五家仿制药生产商达成协议。这些生产商可以生产瑞德西韦，并在127个医疗条件受限的国家/地区分销，且无需向吉利德支付专利使用费。该协议将一直持续到全球疫情结束，或找到新冠肺炎的另一种疗法或疫苗为止。

Emanuel说，对流行病药物短缺的担忧以前就有，比如2009年爆发H1N1时，当时各国竞相争夺流感药物达菲（Tamiflu）。当时非常混乱。因为疫情很快结束，所以这些问题并未得到根本解决。

Emmanuel说：“当时没有人仔细考虑如何解决这个问题。但现在不会了，我们接下来的数年都要面对这个问题。”

参考文献：

Dozens of coronavirus drugs are in development — what happens next?

doi: 10.1038/d41586-020-01367-9