Science揭示人体免疫新细节：杀伤性T细胞的蛋白质“炸弹”_风闻

免疫细胞是组成免疫系统的基本单位，也是体现免疫力强弱的金标准。

当人体遇到外敌入侵时，先天性免疫细胞首当其冲，它们会迅速作出杀敌反应。如果出师不利，作为人体免疫最后一道防线的细胞毒性T淋巴细胞（杀伤性T细胞，CTL）会被召集，它们凭借多种生物学功能去杀死感染的细胞和癌细胞。这一过程已被我们所熟知。

正在攻击癌细胞的杀伤性T细胞

近日，发表在《Science》上的一项新研究中，来自英国牛津大学和法国图卢兹大学的研究团队为我们揭示出杀伤性T细胞攻击“外敌”时的更多新细节：它们会利用装载致命化学物质的蛋白质“炸弹”轰炸靶细胞。

美国明尼苏达大学医学院的免疫学家David Masopust评论道：“这项研究无疑是一个重要的进步，使我们进一步了解这些免疫正规军是如何清除危险细胞的。”

为了杀死较大的癌细胞，两个较小的杀伤性T细胞释放出蛋白质“炸弹”。图片来源：Science

已知杀伤性T细胞最重要的武器之一是穿孔素，它是一种刺穿靶细胞外膜的蛋白质。T细胞释放的颗粒酶随后会诱导细胞凋亡，或直接杀死靶细胞。但杀伤性T细胞是仅释放出颗粒酶和穿孔素，还是依靠特殊结构将杀伤性分子转运至靶细胞，研究人员尚不清楚。

为此，牛津大学的免疫学家Michael Dustin及其团队追踪了杀伤性T细胞攻击时释放出的分子。

研究结果表明，T细胞将这些分子装载到被该团队称为“超分子攻击粒子（SMAP）”的容器中。通过分析这些“炸弹”内的载荷，科学家们发现SMAP内不仅包含穿孔素和颗粒酶，还包含280多种其他蛋白质。

为了更仔细地观察SMAP的结构，研究人员使用了随机光学重建显微技术，该技术可以精确描述单个分子。T细胞释放出被包裹在脂质中的多种类型的小颗粒，但SMAP具有一层蛋白外壳，并在其核心携带颗粒酶和穿孔素。

图片来源：Science

研究人员总结说，杀伤性T细胞不仅仅是释放出穿孔素和颗粒酶，还利用一个复杂的容器来运送它们。

为了模拟杀伤性T细胞与其靶细胞之间的相互作用，Dustin和他的团队将T细胞置于一层类似于包围细胞膜的双层脂质上。SMAP迅速出现在细胞膜上，这表明T细胞在吸附后开始释放SMAP。

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当研究人员将杀伤性T细胞从膜表面清除时，一些SMAP仍然留在上面。研究团队报告称，SMAP就像分子地雷一样，它们可以在长达1天内杀死细胞。

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Dustin说，早在上个世纪80年代的研究可能就已经发现了SMAP的存在，但直到最近，研究人员还没有用成像技术来探测其结构。

加拿大卡尔加里大学的免疫学家Christopher Mody说：“这篇论文值得称赞，因为它提出了一种新的范式，说明穿孔素和颗粒酶是如何在靶细胞膜上聚合的。”但是，他提醒说，作者们尚未证明杀伤性T细胞是先产生SMAP然后将其释放，还是先释放组分然后在靶细胞处组装成SMAP。

Dustin说，SMAP的复杂成分表明它们可能还具有其他功能。例如，SMAP颗粒包含吸引免疫细胞并操纵其行为的分子，这暗示着传递信息也可能是它们的作用之一。

Dustin说：“我们知道SMAP对T细胞的杀伤性很重要，但我们怀疑它的作用远不止于此。”

参考文献：

Supramolecular attack particles are autonomous killing entities released from cytotoxic T cells

DOI: 10.1126/science.aay9207