利用细胞重编程技术如何改善多种人类疾病的治疗？_风闻

【1】Cancer Immunol Res：如何重编程记忆T细胞用于细胞治疗

doi：10.1158/2326-6066.CIR-19-0619

近日，一项刊登在国际杂志Cancer Immunology Research上的研究报告中，来自德克萨斯大学MD Anderson癌症研究所的研究人员使用表观遗传学药物和细胞因子的组合方法，将从患者体内收获的T细胞在实验室中扩增，从而将它们重新编程为更强的T细胞类型，这种类型的细胞用于治疗患者，有助于患者的生存时间延长。

研究小组发现，抗癌药物panobinostat和interleukin-21的结合将攻击癌细胞的较弱扩张的效应T细胞转换为能够自我更新的更增殖和持久的中央记忆T细胞类型。中央记忆T细胞几乎可以完成所有事情，它们会持续存在，因为它们具有高的复制和增殖能力，并且具有可诱导的细胞杀伤能力，因此可以很好地杀死癌细胞。天然T细胞在体内往往缺乏持久性，因此需要通过细胞疗法，即体外扩增以及在某些情况下对患者的T细胞进行基因改造，从而使患者的T细胞能够更加有效地攻击癌症。

【2】Nature：突破！科学家成功对T细胞重编程来改善癌症免疫疗法的功效！

doi：10.1038/s41586-019-1821-z

日前，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究开发了一种有效增强癌症免疫疗法的新型治疗策略，其或能有效减缓肿瘤的生长并延长患癌小鼠的寿命。本文研究发现或能为开发更有效的过继细胞疗法（adoptive cell therapy）提供一种有希望的策略，比如CAR T细胞疗法；免疫疗法旨在利用患者机体自身的肿瘤特异性T细胞来进行癌症治疗，当这些T细胞被重新输入到患者机体之前，研究人员会对其进行收集、功能扩展等操作，当重新输入到患者体内后，有些患者会对疗法产生显著性的反应，而过继细胞疗法或许无法有效抵御实体瘤。

研究者Hongbo Chi说道，我们的目的就是增加肿瘤特异性T细胞的持久性及其抗肿瘤效率，本文研究发现或能为我们提供一种方法，即重编程肿瘤特异性T细胞使其像长寿原始或记忆T细胞一样具有持久性，同时还能像功能正常的效应T细胞一样表现出强大的杀伤活性。

【3】Science：揭示m6A介导的细胞代谢重编程抑制病毒感染机制

doi：10.1126/science.aax4468

病毒感染可以调节宿主细胞的代谢，从而影响病毒的存活或清除。RNA修饰，特别是最为常见的哺乳动物mRNA修饰---N6-甲基腺苷（m6A）---能够调节基因表达和病毒感染。比如，m6A甲基转移酶复合物组分METTL3/14限制寨卡病毒产生，而m6A去甲基酶ALKBH5和FTO增强这种病毒的产生。在病毒和宿主之间的相互作用中，由m6A修饰介导的细胞代谢重编程尚不清楚。

在一项新的研究中，为了探究mRNA修饰m6A在宿主对病毒感染作出的反应中的作用，来自中国北京协和医学院等机构的研究人员检测了受病毒感染的宿主细胞中的m6A水平。在小鼠原代腹膜巨噬细胞遭受RNA病毒VSV（vesicular stomatitis virus，水疱性口炎病毒）感染期间，总RNA中的m6A水平先开始升高，随后下降，并且伴随着病毒载量的上升和随后下降。他们接着对m6A甲基转移酶复合物（METTL3、METTL14和WTAP）和m6A去甲基酶（ALKBH5和FTO）进行了RNAi介导的功能性筛选，结果发现敲低ALKBH5最大程度地降低VSV

RNA水平，随后利用4种独立的siRNA对这一点进行了验证。当遭受表达重组GFP（绿色荧光蛋白）的VSV病毒（下称GFP-VSV）感染时，小鼠巨噬细胞系RAW264.7中通过CRISPR-Cas9实现的ALKBH5敲除也降低了细胞内病毒的产生。相关研究结果发表在Science期刊上。

【4】Nature：全球首例！一名日本妇女成功接受由重编程干细胞制成的角膜进行的移植手术！

doi：10.1038/d41586-019-02597-2

近日，一名四十多岁的日本女性成为了世界上首个使用重编程干细胞修复角膜的人，在8月29号的新闻发布会上，来自日本大阪大学的眼科专家Kohji Nishida表示，这名女性眼睛中修复角膜的干细胞发生了丢失，角膜是覆盖并保护眼睛的一层透明层结构，这种状况会使她视力模糊并可能导致失明。

为了对这名女性进行治疗，研究者表示，他们的团队利用诱导多能干细胞（ips）制造出了角膜细胞片，通过将来自供体的皮肤细胞重编程为胚胎样状态，随后细胞就能够转化称为其它类型的细胞，比如角膜细胞等。研究者Nishida说道，自从一个月前接受移植手术以来，这名女性眼睛中的角膜依然清晰，而且视力也有所改善。

【5】Nat Biomed Engin：科学家利用CRISPR-Cas9成功实现T细胞重编程 有望开发出新型抗癌疗法

doi：10.1038/s41551-019-0409-0

从20世纪80年代开始，研究人员就提出了一种理念，即对患者自身的免疫细胞进行遗传修饰使其有效抵御机体感染和肿瘤，但截至目前为止，修饰后的T细胞仍然无法像天然T细胞一样有效发挥作用，这无疑限制了其在临床中使用的价值。近日，一项刊登在国际杂志Nature Biomedical Engineering上的研究报告中，来自慕尼黑工业大学的科学家们通过利用新型的CRISPR-Cas9基因编辑工具成功对T细胞进行工程化修饰，使其更像机体生理性质的免疫细胞。

目前有两种形式的T细胞疗法，即受体接受来自供体的细胞，或提取受体机体的T细胞，在实验室中进行遗传重编程使其能够有效抵御感染和肿瘤。虽然第一种方法被证明在临床模型中是非常成功的，但重编程T细胞的手段目前仍然存在一定问题。研究者Dirk

Busch教授表示，这项研究中，我们利用基因剪刀CRISPR-Cas9技术首次开发出了与机体天然副本非常相似的修饰T细胞，其或能帮助解决很多临床问题。常规的方法和新方法都能够靶向作用T细胞受体，该受体位于细胞表面，其能识别病原体或肿瘤细胞相关的特殊抗原，以便T细胞进行攻击；每一个受体都由两种互联的分子链组成，每一条链的遗传信息都能被遗传修饰产生新型手提，从而识别任何抗原，以这种方式，研究人员就能够实现对T细胞的重编程。

【6】Nat Metabol：研究揭示CD8抵抗HIV感染的机制，成功重编程CD8细胞清除HIV

doi：10.1038/s42255-019-0081-4

近15年来，天然抵抗艾滋病毒感染的罕见个体的细胞一直是研究的重点，目的是阐明它们的具体特征。在对ANRS CO21 CODEX和CO6

PRIMO的研究之后，巴斯德研究所的科学家描述了这些"HIV控制器"研究对象中CD8免疫细胞的特征。这些免疫细胞独特的抗病毒能力可以归因于一个最佳的代谢程序，它提供了持久性和对感染细胞作出有效反应的能力。在体外工作时，科学家们成功地对受感染的非控制者的细胞进行了重新编程，使它们具有与控制者细胞相同的抗病毒能力，相关研究结果于近日发表在Nature Metabolism杂志上。

有些人无需治疗就能自然控制艾滋病毒。在这些非常罕见的个体中(不到1%的艾滋病毒感染者)，在未经治疗的情况下，在感染超过10年后血液中仍然无法检测到病毒的增殖。2007年，巴斯德研究所的科学家描述了这些患者CD8淋巴细胞的抗病毒活性。与非控制者不同，HIV控制者的CD8细胞能够迅速摧毁受感染的CD4细胞。

【7】Cell Stem Cell：构建单细胞图谱，将心脏瘢痕组织细胞重编程为健康的心肌细胞

doi：10.1016/j.stem.2019.05.020

每年有79万名美国人遭受心脏病发作，这会让受损的瘢痕组织存在于心脏中，并限制心脏的高效跳动能力。但是，如果科学家们能够将称为成纤维细胞的瘢痕组织细胞重编程为健康的心肌细胞会怎样呢？人们通过实验室实验和小鼠研究在这方面取得了很大进展，但人类心脏重编程仍然是一项巨大的挑战。如今，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校和加州大学欧文分校的研究人员首次开发出一种稳定的可重复使用的将人成纤维细胞重编程为心肌细胞的简约平台。通过利用最新的单细胞技术和数学模拟，他们绘制出高分辨率的分子路线图，以便指导精确和有效的重编程，相关研究结果发表在Cell Stem Cell期刊上。

在过去十年里，研究者Qian是心脏重编程研究的先驱。她的实验室开展的这项最新研究推动针对人类患者的心脏重新编程更接近现实，并且着眼于帮助数百万人从心脏病发作中康复过来。研究者表示，我们相信，我们将生物实验与单细胞基因组分析相结合的跨学科方法将启发未来理解人心肌细胞特性并将这些知识转化为再生疗法的关键步骤。

【8】Nat Chem Biol：干细胞疗法有望进入新纪元！科学家开发出新型“细胞重编程”技术！

doi：10.1038/s41589-019-0264-z

近日，一篇发表在国际杂志Nature Chemical Biology上的研究报告中，来自科克大学的科学家们通过研究对诺贝尔奖获得者—山中伸弥教授开发的“细胞重编程”方法进行了改进，使得细胞能够在较短时间内以较高的成功率产生；“细胞重编程”的方法能够获得多潜能细胞，类似于我们熟知的存在于胚胎早期阶段的细胞，由于这些细胞能通过转化机体自身现有的细胞（比如皮肤细胞等）来获得，因此其被称之为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，ips）。

虽然具有一定的变革性，但山中伸弥教授的重编程方法仍然需要在两个方面进行改进，首先，细胞转化需要很长时间，大约为3-4周；其次，重编程的成功率相当低，大约为十万分之一。这项研究中，研究人员通过研究成功缩短了细胞转化所需要的时间，同时也改善了细胞重编程的成功率。

【9】Nat Biotechnol：重大突破！重编程巨噬细胞作为传感器实现癌症等多种疾病的检测！

doi：10.1038/s41587-019-0064-8

内源性生物标记物仍然是许多疾病早期诊断的指标，但是许多标记物缺乏有效指导疾病控制的敏感性和特异性，这使得疾病早期诊断以及对疾病进展的监控和治疗成为了难题。为了解决这个问题，近日来自美国斯坦福大学医学院的研究人员通过研究开发了一种基于细胞的体内生物传感器，可以实现高敏感性的肿瘤早期诊断。

研究人员将巨噬细胞进行了基因工程化操纵，将荧光素酶的表达和精氨酸酶-1启动子的激活结合在一起，使得这些巨噬细胞可以感知M2型肿瘤相关代谢谱产生荧光素酶。细胞构建成功之后，研究人员将这些细胞回输到结直肠癌和乳腺癌的小鼠模型中，结果发现这些巨噬细胞可以迁移到肿瘤部位，激活精氨酸酶-1的表达，这使得研究人员可以通过生物发光成像以及检测血液中的荧光素酶的含量来诊断肿瘤。

【10】Nat Commun：抗炎药物双氯芬酸或有望增强心肌细胞的重编程 修复损伤心脏的功能

doi：10.1038/s41467-019-08626-y

一旦发生损伤，人类机体的心脏就很难自我修复，因此这就是治疗人类心力衰竭的首要任务，恢复心脏功能的一种方法就是重编程非心脏的体细胞，比如利用一组心脏转录因子将成纤维细胞重编程为心肌细胞；这或许就避免了使用干细胞作为中间体的需要，同时也避免了刺激现有心肌细胞的增殖，然而与胚胎的成纤维细胞相比，出生后和成体成纤维细胞的重编程效率往往较低，而且目前研究人员也并不清楚重编程机体老化细胞所带来的挑战。

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自筑波大学的科学家们通过研究利用一种高通量的筛选方法发现，一种用来治疗炎症和风湿性疾病的药物—双氯芬酸或许能对出生后和成体成纤维细胞进行心脏重编程（并非胚胎细胞），相关研究有望帮助重新定义机体细胞衰老的独特障碍。