钟南山团队：活病毒直接注射当疫苗，奇思妙想or丧心病狂？_风闻
疫苗与科学-疫苗与科学官方账号-2020-04-22 13:29
虽然中国的2019冠病疫苗研发已经处于世界领先水平，但相对于全球严峻的疫情形势，疫苗仍然显得太慢了。
国内的疫情虽然控制不错，但国外源源不断地向国内输入疫情，黑龙江绥芬河地区、广州的病例激增，一架俄罗斯飞上海的俄航SU208上204名乘客至少有64人确诊。
在这种背景下，有没有可能再加快疫苗的研发速度呢？
3月28日，微博大V@哈勃观察员 在微博上透露，他认识多年的朋友、钟南山团队成员周荣教授，在微信群提出了一个大胆的新建议：全球应该联手研究活病毒皮下或肌注方式，以这一激进方法加速疫苗的研发和应用，应对世界各地越来越严峻的疫情。
周教授（前排右一）陪同钟南山院士（后右二）参加技术签约活动
哈勃观察员在微博上征求网友对周教授这个主意的意见，疫苗科普大V@卤煮疫苗 认为：减毒活疫苗有优点，但难度太高，重组疫苗+佐剂优于减毒活疫苗。
另一位科普大V@燃玉 说的更细节一点：很难说一种呼吸道传染的或病毒从皮下或肌肉入侵会发生什么；如果是不发达国家，才需要考虑减毒活疫苗。
其实，这两位大V的评论都有一个默认前提：周教授在说减毒活疫苗。
减毒活疫苗就是常说的活疫苗，这种活疫苗里含有活病原体，但这种病原体是经过处理的，不会致病或几乎不致病。这种活疫苗里的病原体，一般称为疫苗株；患者身上分离到的致病病原体，常被称为野毒株。
然而实际周教授说的不是减毒活疫苗，而是直接把患者身上分离到的原型野病毒通过注射方式接种人体，而不是经过处理的活病毒！
3月31日，@哈勃观察员 再次在微博上发布了周教授的完整意见，可以证明周教授的这个步子已经跨过了用疫苗株来做活疫苗的阶段，而是直接用野毒株来做活疫苗。
周教授给出的核心理由是：2019冠状病毒是一种呼吸系统传播的病毒，如果改变进入人体的途径，这种病毒很可能不会导致严重感染但可以产生免疫力。
陶医生如何评价周教授的这个主意呢？
我回答：科学应该大胆假设，小心求证。
陶医生支持周教授的这个主意，但实际难度非常高，基本是靠运气。
我们首先要知道，目前的活疫苗是怎样的。之前我介绍说，活疫苗里的病原体是疫苗株，这疫苗株非常有讲究，可不是随便一分离就能得到的，而是要经过多轮筛选评估后才能偶得。
对，是偶得，不是必得，所以要靠运气，还要加上时间。看看全球麻疹疫苗（目前为止，麻疹疫苗只有活疫苗，所以没必要说麻疹活疫苗）的疫苗株概况吧。
上面的文字和表格一共例举了10种曾经使用过的麻疹疫苗株，国外5种，国内5种。据陶医生所知，目前国外主要使用的是Schwarz株（各种麻腮风疫苗和四痘疫苗里的麻疹疫苗株），我国使用的是沪191株。
大家可以看到，（6）号沪191株在HK细胞上传了33代，又在HAM细胞传了39代才完成减毒，成为了原始的疫苗株。
那么191又是什么意思呢？陶医生特地去问了上海生物制品研究所的资深专家，专家表示是这是当时研究的第191株，这意味着之前已经有190个疫苗候选株被淘汰了，可见获得一个合适的疫苗株并不容易。
为何只有Schwarz株和沪191株能够笑到最后呢？
这取决于很多因素，但安全性和免疫效果最关键。在上面的表格中可以看到，Schwarz株和沪191株在高热率/发热率以及抗体阳转率/抗体水平（即GMT）方面是最均衡的，再加上产量或其他方面的优势，所以才能成为主流。
再说说腮腺炎疫苗株。
Vaccine第6版例举了全球的10个腮腺炎疫苗株，其中9个仍在使用中。其中最著名的就是默克公司希尔曼博士从他女儿（Jeryl Lynn，JL）咽喉部分离到的，即大名鼎鼎的JL株，也经过了多次传代培养（鸡蛋里15代，鸡胚里4代）才得以减毒成为疫苗株。
我国目前的腮腺炎疫苗株是S79株，其实也来自JL株。那个被淘汰的腮腺炎疫苗株叫Rubini株，一度在欧洲使用了一段时间，最后竟然发现其抗体看上去还不错，但实际没有保护效果。
所以，如果一种疾病要发展出活疫苗，获得安全性、效果、产量平衡的疫苗株是非常关键的，这肯定需要时间，也需要运气。
我国的2019冠病疫苗5条技术路线里没有活疫苗，主要就是时间上耗不起，也不敢靠碰运气的方式去开发疫苗。
然而，周教授的点子是：没有疫苗株、那就直接用野毒株，不走寻常路即采用非自然的进入人体方式（皮下或肌肉注射），那么病毒就无法对人体造成伤害，还能引发人体的免疫。
周教授的这个主意到底是奇思妙想 or 丧心病狂？
如果没有例外，那么周教授近乎丧心病狂，然而已经有一个例外。但我相信，周教授并不知道这个例外。这个例外就是美国的腺病毒疫苗，该疫苗只在美军中使用（17-50岁入伍新兵接种1剂），所以我国关注儿童常规疫苗的专业人员大多数也不知道它。我在研究《疫苗手册：临床医生实用指南》时，才意识到这个例外。
腺病毒就是一种常见的感冒病毒，自然情况下通过呼吸道感染人体。美国的这种腺病毒疫苗是把未减毒的活腺病毒做成肠溶片，让活病毒在肠道释放。病毒在并不熟悉的肠道环境内不会感染人，但却可以刺激人体产生免疫力。
我不得不佩服美国人的脑洞和实践能力。这种腺病毒疫苗的预防效果还很好，抗体阳转率在95%以上，预防4型腺病毒引起的发热性呼吸道疾病有效率达到99%。安全性也不错，虽然报告了不少头痛（30%），鼻塞（15%）等，但这些反应的发生率和不含病毒的安慰剂肠溶片相似，所以很可能只是巧合，并非不良反应。
有腺病毒疫苗这样优秀的先例，周教授能自发提出直接注射活冠状病毒当疫苗，那就是奇思妙想，而不是丧心病狂了。也就是说，让病原体通过非自然途径进入人体，确实可以做成疫苗，这在理论和实践层面已经走通。
然而，每一种病原体各有各的特点，绝不能说A可以，BCD就一定也可以，还是需要经过实践的检验才行。动物试验、人体临床试验这一系列安全性和有效性验证的过程必不可少。
目前，常规的疫苗技术路线的研发速度已经加速到不可能再快了，周教授这个新点子剑走偏锋，其研发速度只可能慢于常规技术路线，在其成功前，其他技术路线早就成功了，所以没什么实际价值。
不过，我们还是应该为周教授的这种创新思维点赞。