为下一代智力着想，如何做脆性X染色体综合征的筛查？_风闻
梦想去飞翔-临床医学硕士-做一个靠谱医生。2020-03-30 17:48
一般人群的智力障碍患病率约为1%。目前认为，智力障碍病例中50%以上可检出特定遗传学病因。
而脆性X染色体综合征、唐氏综合征（也叫21三体综合征）是最常见的导致先天性发育障碍，尤其是智力问题的两组先天性疾病。在前面已经讨论过唐氏综合征（《备孕（2）：如何做导致先天智力问题的唐氏综合征的筛查？》）
今天就来说说脆性X染色体综合征。
脆性X染色体综合征可能带来：
1，外观异常：大头畸形、招风耳、斜视、手背皮肤松弛柔软、软性扁平足……
2，发育迟滞、智力障碍、学习障碍
3，行为异常：注意力缺陷/多动障碍、自闭症
4，癫痫发作
5，二尖瓣脱垂、关节过度伸展
6，生育力下降
7，相对早发的进行性小脑共济失调+意向性震颤（通常50岁后开始）
……
脆性X染色体病人的临床症状有较大的差异-----他们有轻有重。值得注意的是有较高比率罹患自闭症（也叫孤独症）、注意力缺陷/多动障碍。
尤其是症状较轻者可能只表现为自闭症、注意力缺陷/多动障碍------在青少年时期并无其他表现。这常常带来对脆性X染色体的漏诊。
要减少漏诊，基因检测是重要的诊断手段。
基因检测是重要手段
在人体的X染色体长臂区域有一大段「重复存在」的胞嘧啶-鸟嘌呤-鸟嘌呤(cytosine–guanine–guanine, CGG)三核苷酸片段。研究证实，CGG重复30个左右最常见。一般认为，重复5～44个是正常或者说健康。
脆性X染色体综合征主要是CGG重复≥55个所致。而只有1%的病人是因为FMR1基因缺失或点突变所致。
基因检测对象
目前研究建议如下人群应该做相关基因检测（参考前述的脆性X染色体综合征的特征）：
有脆性X染色体综合征家族史
不明病因的智力障碍家族史
发育迟缓病人
自闭症谱系病人。
有卵巢早衰家族史的年轻女性
生育力低下
不建议对所有人做此检测。因为检验前的概率偏低时，检验的可靠性偏低。（参考《为什么再好的检查也只能是辅助？》）
检验前概率决定检验的可靠性
一般来说，检测结果做如下分类：
正常：5～44个CGG重复序列
中间型：45～54个CGG重复序列
前突变：55～200个CGG重复序列
全突变：超过200个CGG重复序列
虽然并不完全由CGG重复的次数来决定是否有脆性X染色体综合征，但根据CGG的数量分类仍有很强的指导意义。
1，全突变
全突变的男性会发病，虽然其发病的表现有较大差异，其具体表现见上述。
约50%的全突变女孩没有症状（或者显著偏轻），剩下的50%会发病，但往往比男孩轻一些（不是显著偏轻）。
2，前突变
相对全突变，前突变者显著偏轻，但仍存在各种问题：
女性早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI)，也叫自发性卵巢早衰。
相对早发的进行性小脑共济失调+意向性震颤（50岁后开始）。
可能有较高风险的「不同程度但偏轻」的学习障碍、发育迟缓、自闭症。
3，中间型
中间型通常不会发病。
很多自闭症是脆性X染色体病人
4，不同类型的下一代风险
全突变、前突变女性的孩子可能会是全突变。中间型往往不会发病，但女性如为中间型，则其孩子可能有6.6%的风险为前突变，甚至全突变。
男性患者的儿子不会患病。因为儿子的X染色体来自妈妈（除非妈妈也同时罹患）。
而全突变男性的精子细胞也仅携带前突变等位基因。因此，女儿在最严重时也只会是前突变。而前突变男性的女儿有可能为前突变、中间型，甚至正常。因为CGG在精子中不发生扩增，且有一些证据提示父亲传递给女儿时CGG的重复序列的数量会变小。
因此下一代的风险主要来自母亲，父亲的影响很小。
相对男性病人，女性患者的下一代更易发病
对于准备孕育下一代者，应评估下一代的类型可能性大小。怀孕后可通过绒毛膜绒毛取样(chorionic villus sampling, CVS)、或者羊膜穿刺术来做确诊。
很可惜的是目前产前的游离DNA检验还不能给我们帮助----这点跟唐氏综合征不同。或许在将来可以实现。
补充阅读：
1，《糖尿病病人的风湿病有哪些？（下）》
2，《女性朋友应该如何备孕（1）：一般女性该如何补充营养？》
3，《说完肺炎，说说支气管炎（1）----儿童毛细支气管炎》
参考资料：
Uptodate临床顾问