英勇的尝试，遗憾的结果：克力芝治新冠乏力_风闻

来源：微信公号“赛先生”

根据美国约翰霍普金斯大学实时统计数据，截至北京时间3月22日16:13，全球新冠肺炎确诊病例307297例，死亡13049例。

撰文| 汤佩兰

责编| 叶水送

新冠肺炎疫情暴发以来，国内各地纷纷开展药物临床试验，其中抗HIV药物洛匹那韦-利托那韦（克力芝）的疗效一直受到外界关注。

3月19日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了洛匹那韦/利托那韦治疗重症新冠肺炎（COVID-19）的临床试验结果，研究发现，对于新冠肺炎重度患者，克力芝未出现明显的临床状况改善或降低死亡率，患者咽喉部检出的新冠病毒RNA量也未能减少[1]。论文的通讯作者为中日友好医院呼吸中心常务副主任、副院长曹彬、武汉市金银潭医院院长张定宇和中国工程院院士王辰。

值得一提的是这项试验1月9日就立项了，1月18日正式入组第一例患者。该研究团队来自中日友好医院、国家呼吸病临床研究中心以及武汉金银潭医院。

洛匹那韦-利托那韦组患者临床状况未改善

近日，曹彬在接受专业期刊《呼吸界》采访时，曾回顾了锁定抗艾滋药物洛匹拉韦/利托那韦的过程。2003年香港大学袁国勇团队做过SARS冠状病毒抗病毒药物的体外研究，发现了洛匹拉韦/利托那韦和干扰素两个药。香港医生将两个药联合用于治疗了41例SARS患者，发现与之前未使用洛匹拉韦/利托那韦的患者相比，使用后患者的死亡和发生呼吸衰竭的比例大大降低。几年前，韩国暴发中东呼吸综合征时也曾沿用了洛匹拉韦/利托那韦方案[2]。

随后，他们讨论了该药物的临床试验设计。研究采用前瞻、随机、标准治疗对照、开放标签的试验，通过1：1的比例将患者随机分组，共招募199例确诊新冠肺炎感染的患者参与，99例患者接受常规治疗基础上，进行为期14日每日两次接受洛匹那韦-利托那韦（分别为400 mg和100 mg）的治疗；其余100例接受常规治疗。患者中位年龄为58岁，60.3%的患者为男性，出现症状和随机分组的间隔时间为13天左右。研究团队表示该研究非双盲试验，由于试验紧急，未能制备洛匹那韦-利托那韦的安慰剂。

该研究评价治疗效果采用的主要终点指标是临床改善的时间，临床改善定义为患者入院状态的7分等级量表评分降低2分或者出院。其他次要终点包括随机化后第7、14和28天的临床改善率、第28日病死率、机械通气持续时间、生存者的住院时长以及从治疗开始至死亡的时间（天数）、咽拭子样本中病毒RNA载量、严重药物不良事件发生率。

最后试验的结论是，在重症新冠肺炎患者中，与常规治疗相比，洛匹那韦-利托那韦治疗的患者临床状况改善或死亡率降低不明显。同时，未发现洛匹那韦-利托那韦可降低病毒RNA载量或缩短检出病毒RNA的时间。

该研究上线当天，《新英格兰医学杂志》主编Eric Rubin等人发表社论中称赞“This was a heroic effort.（这是一次英勇的尝试）”，同时指出“the trial results were disappointing.(实验结果令人遗憾)”，指出两点因素解释洛匹那韦-利托那韦没有发挥效果，首先是研究团队选择招募感染时间较长的病情危重患者，药物发挥的疗效有限；其次，洛匹那韦-利托那韦的抗病毒活性可能达不到抑制病毒复制所需的浓度[3]。

“有一定疗效”还是没有疗效？

3月7日，曹彬在接受采访时提到，前几天课题组把洛匹拉韦/利托那韦临床研究结果向国家有关部门汇报后，与会专家对该项研究做出了很高的评价，“我们希望这样的研究成果能够尽快被国际社会，包括WHO知晓。我们也希望这项研究成果能够成为我国下一版诊疗方案有力的循证医学证据。”

无独有偶，3月19日，NEJM独家授权的“NEJM医学前沿”推送了题为《NEJM发表中日医院和武汉金银潭医院研究，证实洛匹那韦/利托那韦对重症新冠肺炎有一定疗效》的作者述评。

那么，洛匹那韦-利托那韦到底是没有疗效，还是否有一定治疗效果？

值得关注的是，被分配到洛匹那韦-利托那韦组的99例患者中，有5例未接受该药物治疗，其中3例在随机分组后24小时内早期死亡，另外2例主治医师拒绝开出洛匹那韦-利托那韦，因此接受分配治疗的患者数为94例。

曹彬等人撰文，也针对该药物临床研究结果进行解读，意向性分析（ITT）数据集指的是将所有参与随机化的患者纳入分析的数据集，即纳入洛匹那韦/利托那韦组的99例和标准治疗组的100例。在本次实验中的改良意向性分析（mITT）数据集，排除了24小时内死亡的3名患者，即96例和标准治疗组的100例[2]。

研究人员发现，在意向治疗人群中，洛匹那韦-利托那韦组和常规治疗组患者的临床状况改善时间没有差异，都是16天。但在排除3例早期死亡患者的改良意向治疗分析中，两组临床状况改善的中位时间分别为15天和16天，尽管差异很小但达到了统计学显著性。对此研究者在论文中解释道，因为“NEJM发表RCT研究论文有明确的规则和要求（当然，这种规则也不断在发生变化）。在这篇论文中，NEJM杂志社要求只能基于ITT数据集的主要研究终点（临床改善时间）下结论。”

此外，在论文的讨论部分提到，患者患病时间和疾病严重程度影响其临床改善和死亡率。在出现症状12日内，洛匹那韦-利托那韦组的临床状况康复时间为16日，相比常规治疗组的17日缩短一天。从死亡率来看，洛匹那韦-利托那韦组的19%低于常规治疗组的27.1%。但出现症状12日之后的亚组则没有这一情况，表明洛匹那韦-利托那韦对于临床早期患者的益处需要进一步研究。

研究团队还观察到接受洛匹那韦-利托那韦治疗的患者中，发生严重并发症（急性肾损伤和继发感染）或因呼吸衰竭而需要无创或有创机械通气的人数少于未接受治疗的患者。洛匹那韦-利托那韦可否进一步减少新冠肺炎的并发症，仍待进一步研究。

因此，曹彬等人在撰文中认为，综合全面的研究结果，此项研究对洛匹那韦/利托那韦在重症新型冠状病毒肺炎的治疗定位作出的全面解读应为：有一定疗效，副作用偏高但尚可接受，为未来临床研究指明了方向。

3月18日，世界卫生组织（WHO）总干事谭德塞在日内瓦新闻发布会上宣布，为了寻找应对新冠肺炎最有效的治疗方法，WHO将主导一项名为“SOLIDARITY（团结）”的临床试验项目[4]。被检验的药物分别是抗病毒药物瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦、洛匹那韦和利托那韦加干扰素β以及抗疟疾药氯喹，洛匹那韦和利托那韦也在其列。

谭德塞称，“这项大型国际研究的目的是获取可靠的数据，以显示哪些治疗方法最为有效”。

只不过，彼时曹彬等人发在NEJM上的研究还未上线。