狼疮肾炎的后续治疗-看到无激素治疗的曙光_风闻

接上篇《一文读懂狼疮肾炎的初始治疗》

环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）、吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是局灶增生性 LN(Ⅲ型)、弥漫增生性 LN(Ⅳ型) 的一线选择治疗选择。但激素该如何使用呢？

激素的使用细节

激素是狼疮肾炎 (lupus nephritis, LN) 的重要治疗药物。从上一篇可知，激素不能改善 LN 的远期结局，但激素的短期效应是肯定的。

对于显著低蛋白血症的 LN 病人来说，口服激素的吸收利用相对差，因此静脉滴注是主要给药方式。当血白蛋白不很低时，口服激素即可达到同样的效果。

对于一开始即血肌酐上升、或者有神经系统等重要脏器明显受损者，激素冲击治疗（每天 0.5 g 到 1 g）3 到 5 天是值得考虑的。目前有很多跟血浆置换做对照的临床试验，但缺乏可信证据显示哪一种方式更优越。激素冲击是创伤更少、更方便的选择。

在初期大剂量激素诱导治疗后，考虑激素的长期副反应，我们应尽快减量激素。通常会每周、或每 2 周减量一次。一直到激素剂量为每天每公斤体重 0.5 mg；此后会每 4 周、8 周减量一次。争取在 6 个月左右时，每天激素量在 10 mg～15 mg。此后视乎情况进一步减少激素，乃至争取停激素。

以上为目前的「少激素治疗 SLE 策略」。

「少激素治疗 SLE 策略」就是利用激素的早期快速诱导缓解效果；而后面则依靠羟氯喹、环磷酰胺等来改善 SLE 病人的远期结局。快速减量激素则可尽可能减少其长期副反应。

（长期大剂量激素带来肥胖、高血压等副反应）

初始治疗反应不佳者的选择

通常在治疗的初始会较高频率检测治疗反应。最先改善的通常是血常规、尿沉渣的变异红细胞计数等。尿蛋白量的反应会慢很多。不宜过早用尿蛋白量来指导治疗。

治疗第 1 个月时，血常规、尿沉渣的变异红细胞计数未改善者应考虑治疗反应差；治疗 3 个月时，尿蛋白量通常会开始下降；6 个月时尿蛋白量应该下降 50%，并低于 1 g。

对于治疗反应不佳者，多数学者建议更换免疫抑制方案。通常是在 CYC、MMF、利妥昔单抗里相互替换。

笔者会强调：每月一次，或每 2 周一次的大剂量给 CYC 方案不是好的选择。更高密度给与更低剂量 CYC 是更优选择。

单纯膜性 LN 在《一种不怎么需要激素治疗的红斑狼疮肾炎---膜性狼疮肾炎》里讨论。当膜性 LN 合并 III、IV 型时，利妥昔单抗可能是优选方案。

(尿蛋白量的治疗反应要慢很多)

诱导缓解后的维持治疗

当 LN 病人得到良好缓解后，该如何维持治疗，避免其复发反弹呢?

考虑到 CYC 的副反应，MMF 通常是最优的维持治疗选择。然而的确部分病人用 MMF 后反弹。通常会更换为 CYC 维持。

贝利优单抗是一种人单克隆抗体。它能抑制可溶形式的 B 细胞存活因子，即 B 淋巴细胞刺激因子 (B lymphocyte stimulator, BlyS)。目前临床研究证实它对轻症狼疮、中-重症狼疮诱导缓解后的维持治疗是有益的。但它目前尚未在中-重症狼疮治疗试验时证实过其疗效。

维持治疗时要注意如下细节：

1. 重视羟氯喹的维持治疗价值。羟氯喹相对温和，对于重症狼疮的治疗并不能短期内见到明显效果。但其减少长期复发反弹的价值被多个试验证实。因此保证每天每公斤 5 mg 的维持剂量是非常必要的。

2. 不要同时减量激素和免疫抑制剂。

（1）采用 MMF 诱导缓解治疗后，激素减量到每天 15 mg 泼尼松前仍应维持 MMF 的诱导缓解剂量（1.5 g 到 2.0 g 每天）。当激素减量到每天 15 mg 后，可以试着将 MMF 减量到（0.5 到 1.0 g 每天）。

（2）如采用 CYC 诱导缓解后改 MMF 维持，则建议 MMF 剂量仍是 2.0 g 每天。此后减量激素不减量 MMF！迟到激素减量到每天 15 mg 后开始减量 MMF。

（3）考虑副反应对比，减量激素的速度可以较快，但减量 MMF 时应该偏慢。

（4）如果 MMF 维持不佳，可改为 CYC 每周一次低剂量口服。

（5）可酌情使用贝利优单抗、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤来做维持治疗。

3. 重视感染的预防！高剂量的 MMF 会带来感染风险。因此较快减量激素、充分使用疫苗接种、做好手卫生等。必要时可予以预防性抗生素来减少感染风险。

4. 少钠盐、控制血压、纠正贫血等基础性治疗不可忽视。

（不要忽视纠正贫血，贫血是狼疮病人预后不良的重要因素）

思考与展望

大家可能注意到笔者并没有讨论环孢素、他克莫司等药物。这是基于它们有加重肾间质损伤、升高血压等副反应。

今天的狼疮治疗不能只着眼于短期的 3 到 5 年的疗效。还应着眼于 10 年、20 年，甚至更长时间。环孢素为代表的药物在特定情况下，短期使用是值得尝试的。考虑其长远副反应，不应该做一线考虑。

利妥昔单抗是非常优异的生物制剂药物。它在淋巴瘤治疗方面带来了革命性的变化。在 LN 治疗方面，利妥昔单抗也有了越来越多的证据。不过，其长远疗效如何，远期副反应怎样还需要更多研究。因此，乐观其前景时也不可掉以轻心。

贝利优单抗是比较温和的 SLE 治疗药物。它能否像羟氯喹那样逆袭？这还待更多研究。

JAK 激酶抑制剂已经在类风湿关节炎方面展现出良好前景。在 SLE 治疗方面，还需更多研究。

而最可能带来惊喜的是针对补体 C5a 受体的小分子化合物：Avacopan。Avacopan 已经在 ANCA 相关性疾病治疗时展现出替代激素的强大短期效果。能否在 SLE 治疗方面一鸣惊人呢？这还需要更多临床试验来考察。

作者 | 聂顺利

编辑 | 飞腾

题图 | 站酷海洛

参考资料：

1.《风湿病诊疗笔记》，三森明夫（日本）

2. Uptodate 临床顾问

3.《Comprehensive Clinical Nephrology》（第 6 版）

4.《Oxford Textbook of Clinical Nephrology》（第 4 版）

5. Jayne DRW，《Randomized Trial of C5a Receptor Inhibitor Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis》，J Am Soc Nephrol. 2017 Sep;28(9):2756-2767. doi:10.1681/ASN.2016111179. Epub 2017 Apr 11.