当下新型冠状病毒肺炎中药临床研究的若干思考_风闻

来源：《上海中医药杂志》2020，54(4)：1-5

        自2019年12月我国湖北武汉发生新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19，以下简称新冠肺炎）以来，截至2020年2月25日24时，我国境内现有确诊病例45604例（其中重症病例8752例），累计治愈出院病例29745例，累计死亡病例2715例，累计报告确诊病例78064例。与疫情早期相比较，目前确诊病例数有了大幅下降，疫情防控工作呈现积极向好的态势，但湖北省和武汉市疫情形势依然复杂严峻，其他有关地区疫情反弹风险不可忽视。

        2020年1月23日国家卫生健康委在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》中发布了新冠肺炎的中医药治疗方案，至今已更新至第六版。其中第六版诊疗方案中最明显的变化之一就是中医治疗方案比例明显增加，中医治疗方案中不仅有辨证论治内容，还推荐了相应的中成药治疗，尤其对重症和危重型中药注射剂具体用法用量作了推荐。重点疫区湖北相关医院的中医药参与救治比例超过三分之二。国家有关部门披露的临床实践数据表明，中西医结合治疗新冠肺炎效果良好。

        自新冠肺炎疫情发生以来，在中国临床试验注册中心已注册的新冠肺炎相关临床研究超过200项，其数量仍在上升。治疗性临床试验既有伦地西韦（remdesivir）为代表的新药，也有磷酸氯喹、阿达木单抗等已上市药物的新适应证研究。与中医药相关的临床研究多数为中西医结合疗效评价研究，也有已上市药物如血必净、痰热清等的新适应证研究，但截至目前真正的中药新药临床研究还未见到注册。就研究设计而言，既有随机对照临床研究，也有真实世界临床研究等。

        然而，前期大量临床研究在科学规范和管理执行等方面的问题严重凸显。2020年2月24日国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》，就国家启动公共卫生应急机制期间，有关“老药新用”开展抗新冠肺炎治疗临床研究，提出四点要求，包括支持符合条件的医院开展相关药品临床研究、提高相关药品临床研究的整体效率、促进相关药品临床研究规范开展和推动临床研究成果的应用。

        我们根据已注册的新冠肺炎中药临床研究，以及已发表或公开的中药临床研究，结合中药临床评价本身技术特点和新冠肺炎中药临床研究的立项依据，对临床定位、研究方案和科学监管进行探讨，立足当前、着眼长远，为中药有效性和安全性评价提供若干思考和建议。

        1  综合考虑中药研发特点、疫情实际情况及前期研究基础，理性开展临床研究立项

        新冠肺炎是新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 ，SARS-CoV-2）引起的新发传染病，其流行病学特征、病理机制等还处在不断认识过程中，对一些关键性的临床数据如新冠肺炎轻症自愈率、轻症转为重症发生率、重症死亡率等，目前并未完全掌握；迄今新冠肺炎治疗尚无特效药，其治疗方案还在不断摸索完善中。故而，考虑到疫情控制及患者救治的时限性等，中药研发不能按照传统药物开发的路径。一般化学药物开发的思路为：先了解疾病的病理机制→针对病理机制筛选可能的治疗药物→动物实验有效、安全→临床试验验证。而一般中药研发的思路为：既往人用经验有效、安全→动物实验有效、安全（安全性是重点）→临床试验验证。从疫情控制及患者救治急迫性角度考虑，中药研发从“临床到临床”模式的优势是显而易见的。

        考虑到新药研发周期较长以及疫情控制的时效性，研发人员对已上市药物根据其治疗作用进行增加适应证的研究是现实可行的途径之一。已上市药物增加适应证研究的优势在于研发周期短、能快速应用于患者救治，但是已上市药物增加适应证研究要有合理的理由，如紧急科研攻关基础研究在体外实验中发现该药对新冠病毒具有明确的抑制作用，或动物实验结果支持开展新冠肺炎治疗临床研究。同时还需注意，在临床研究中给药方法不超过现有药品说明书的用法用量，预期人体内药物浓度可以达到体外实验换算到人体的有效浓度；个案病例的超适应证使用发现临床价值等。

        在立项时要充分考虑急性传染病本身的致病特点，在国家防疫力量动员及积极救治措施后，绝大多数传染病能够在一定时间内得到有效控制，长期来看患者数量会呈现逐步下降趋势甚至归零，研发相关方在立项过程中应考虑到此类风险。避免单纯为追踪研究热点而立项的不理性行为，同时也避免不必要的宝贵病例及其他社会资源的浪费。

        需要强调的是在立项前期，由经验丰富的中医专家在一线采集可靠病史、辨证分型信息，并在此基础上深入分析疾病的中医病机及传变规律，这些对合理制定处方及制定研发策略是非常必要的。

        2  科学合理确定药物的临床定位是新冠肺炎中药开发的关键，来自一线可靠中医诊疗信息收集基础上的中医病机判断也是确定临床定位的重要基础

        临床定位是药物是否具有临床价值的核心问题，所谓临床价值通俗讲即药物具体能解决哪些临床问题，合理临床定位是临床疗效评价指标选择等临床研究设计的前提。如何选择合适的临床定位也是困扰中药研发的关键问题之一，既往不少中药研发都因无明确的临床定位而失败。在《中华人民共和国药品管理法》（中华人民共和国主席令第三十一号）（以下简称《药品管理法》）中重点强调国家要重点支持“以临床价值为导向”的新药研发。一般来说，药物的临床定位无外乎治疗疾病、缓解症状、降低某些治疗毒性反应。就中药研发来讲，合理的临床定位来源于前期对疾病中医病机的准确判断，并在此基础上的合理组方，因此可靠的临床一线资料的获取是进行准确临床定位的前提与基础。

        此次新冠肺炎的临床分型主要分为轻型、普通型、重型和危重型，中医治疗分为医学观察期和临床治疗期（确诊病例），而临床治疗期又分为轻型、普通型、重型、危重型、恢复期。对于轻症型（轻型、普通型）患者，临床治疗的主要目的是降低重症发生率及缓解症状，若开发以治疗疾病为临床定位的中药新药，应该以降低重症发生率为主要目标；若以缓解症状为临床定位，应该以缓解发热等新冠肺炎典型临床症状为主要目的。若对于治疗新冠肺炎重症型（重型和危重型），应该以降低死亡率为主要目的，进行研发设计。当然在上述主要目的之外，血氧饱和度、住院天数、核酸转阴率、C反应蛋白、卫生经济学指标都可以作为次要目的进行多维度评价。另外，新冠肺炎治愈后可能存在的肺纤维化也是临床关注的问题之一，因此开发防治新冠肺炎肺纤维化的中药也应给予一定的关注。

        此次疫情发生后，有不少医疗机构或者个人以各种名义推荐了众多预防新冠肺炎的中医处方，由于没有明确的疾病诊断、无确切的正常人群发病率等关键数据，导致此类中药开发的技术难度极大，同时考虑到健康人服用相关药物可能导致的不良反应以及药物经济学等因素，不建议开发此类中药。

        关于临床定位还有一个问题需要澄清，合理的药物剂型是药物临床使用中必须要考虑的因素，在研发过程中要予以高度关注。对定位于新冠肺炎轻症型的药物，剂型推荐颗粒剂、片剂、口服液等口服制剂；但是对新冠肺炎重症型，考虑到临床救治给药的实际情况，注射剂是比较合适的剂型之一，当然中医也有很多重症型抢救患者用口服制剂如独参汤等抢救的案例。

        3  中药临床研究不应囿于传统设计，应当坚持治疗优先、疫情防控优先，以患者最大获益为核心，在伦理和科学前提下合理制定具有可操作性的新冠肺炎中药临床研究方案

        3.1 临床研究整体设计   药物临床研究设计应符合对照、随机、重复原则，只有科学严谨的药物临床研究才能获得真实、可靠的研究结果。尽可能采用双盲评价。由于新冠肺炎轻症自愈率较高，因此对轻症型患者，推荐采用中药治疗与安慰剂/常规治疗进行随机对照的设计。而对于新冠肺炎重症型患者，则推荐在常规支持治疗基础上加载中药与常规治疗的随机对照设计；甚至在有比较明确的重症病死率时，考虑到让患者尽早获益可以不采用随机对照设计，可选择常规支持治疗基础上加载中药的单臂设计，以常规治疗加载中药的病死率与已知的重症病死率直接进行比较。考虑到传染病法定疫情报告制度，疫情报告数据的完整性及质量会较高，因此真实世界研究也是值得考虑的研究设计之一，但是真实世界研究所需要样本量及研究质量也是很大的挑战。在突发公共卫生事件下，临床研究的时效性尤为重要，不建议新冠肺炎中药新药临床试验进行传统的Ⅱ期、Ⅲ期临床设计，可以直接进行疗效确证性临床试验。

        3.2 样本量确定   新冠肺炎临床研究样本量在设计时，由于没有任何历史数据，对药物的疗效预期尚不确定，因此很难准确估算研究的样本量。样本量估算时可考虑突发公共卫生事件的紧急情况，适当“降低把握度”以减少研究需要的样本量。同时要注意，此类传染病患者有比较特殊的留观救治规定，一般脱落率较低，建议在设计时一并考虑。

        3.3 给药剂量确定   考虑到突发公共卫生事件疫情及临床救治的时限性，因此不建议在试验过程中按照传统的中药新药Ⅱ期临床试验进行剂量探索研究，可以直接确定一个剂量组进行确证性试验，该剂量的确定可以直接在根据中医理论及治法指导下，由临床医生预估可能有效的剂量（有可能剂量的使用突破药典规定的最大剂量），但研究全程要严密观察使用试验药物可能导致的不良事件。

        3.4 疗效评价指标选择   主要疗效指标，对于新冠肺炎轻症型患者，根据药物临床定位不同，应以重症发生率或退热起效时间为主要疗效指标。若是重症型患者，应以病死率作为主要疗效指标。次要疗效指标，可以根据需要选择血氧饱和度、住院天数、核酸转阴率、C反应蛋白、生活质量评分、卫生经济学指标等，以便从不同维度发现药物可能存在的其他治疗价值。

        3.5 安全性评价  新冠肺炎轻症型患者，多数器官功能异常不明显，排除疾病进展因素，若因接受研究药物治疗而导致的安全性事件不难判断。若是重症型患者，存在多个组织器官功能异常，尤其是最新有研究发现新冠病毒对肾脏等也会造成较为严重的损伤，因此对重症型患者接受研究药物治疗的安全性评价较难，需要根据病情综合判断，尤其是两组间不良事件的种类及发生率的比较具有重要意义。

        3.6 研究数据的获取及管理   考虑到重大疫情救治期间医务工作者临床工作繁重，为了不干扰正常医疗救治，不建议设计过于复杂的研究病历或者病例报告表（CRF），应尽可能从患者病历资料中直接提取相关数据，若病历资料中无相关数据、确需填写者也应以电子数据采集系统（EDC）为主，以降低由于临床试验协调员（CRC）进行现场数据填写导致的交叉感染风险。

        建议在新冠肺炎中药临床研究中设立独立的数据安全监察委员会（DMC），主要是为了在研究实施过程中让更多患者尽早获益，可以根据入组进度情况由DMC进行独立判断。若发现已经入组患者有显著疗效，可以随时进行研究揭盲，早日让更多患者接受研究药物治疗。同样，DMC也可以早期发现重大安全性风险而终止研究。

        4  新冠肺炎中药临床研究的科学监管

        此次突发新冠肺炎疫情给政府相关监管部门的应对带来较大挑战。其实，在法律层面已经有了对此类突发情况新药研发的相关规定。如在《药品管理法》“第二十三条：对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”“第二十六条：对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项”已有相关规定，但是由于尚未制定相关实施细则，所以在疫情早期新冠肺炎新药临床试验备案及伦理审查时，还是遇到不少操作层面的问题。

        国内一些监管机构已经在相关制度建设方面进行了有益的尝试。如2020年2月17日上海市药品监督管理局发布了《关于对新型冠状病毒肺炎疫情防控用医疗机构制剂实施应急审批的通告》，对疫情期间医疗机构的制剂应急审批进行了制度化的规定。同时广东省药监局也最早在疫情期间快速批准了透解祛瘟颗粒用于新冠肺炎的临床使用。

        尽管在《药品管理法》中已经对“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品”进行了界定，但是由于中药新药与化学药、生物药的研发路径存在一定差异，尤其是多数中药的人用经验也提示了中药新药临床运用风险程度可能低于其他类型药物，因此建立制度化的重大公共卫生事件中药新药应急审批机制、药监部门技术审评机构及相关学术组织开展技术攻关制定重大公共卫生事件临床试验设计技术规范，都是当务之急，可真正做到有备无患，希望引起管理部门及相关专业学术组织的重视。

        针对疫情发生后药物临床研究扎堆注册，不理性立项，挤占宝贵研究资源问题凸显的现状，我们建议政府相关管理部门（科研管理部门、药监部门等）应该组织评估，整合研究力量集中攻关，以便相关临床研究有序开展，让真正科学严谨的临床研究早日获得真实、可靠的研究结果。

        开展新冠肺炎药物相关临床研究，应当坚持治疗优先、疫情防控优先，坚决防止因研究影响患者治疗、影响整体疫情防控工作开展的情况发生。开展新冠肺炎中药临床研究，首先要明确药物的临床定位，在此基础上进行有针对性的研究设计。要强调的是新冠肺炎是新发传染病，既往无特效治疗药物，对患者的救治是第一位的，要让患者尽早获得最大受益，因此中药临床研究设计时要突破传统设计思路的限制，预估可能起效的剂量开展确证性研究。推荐在研究过程中设立独立的DMC，研究过程中一旦发现明确获益即可揭盲，让更多患者早日接受研究药物治疗。管理部门要积极探索符合中医药特点的新发传染病治疗临床研究监管手段，精准施策。

通信作者

陈红专，二级教授，博士生导师。现任上海中医药大学副校长，上海交通大学医学院药物研究所所长、上海市转化医学协同创新中心主任等。兼任国务院学科评议组成员（药学）、上海市药理学会名誉理事长、上海市药学会副理事长兼药理专业委员会主任、上海市“药学一流学科”带头人。任Mol Pharmacol、CNS Neurosci&Therapy、Acta Pharmacol Sin、Translational Neurodegeneration等杂志编委和《中国临床药学杂志》副主编，曾任上海交通大学基础医学院院长，上海交通大学医学院副院长兼研究生院院长。主要从事基础和临床药理学研究。主持国家重点基础研究发展计划（973计划）课题、国家“重大新药创制”科技重大专项、科技部国际合作项目和国家自然科学基金等30余项。发表SCI论文270余篇，引用近8000次，列全球高水平学者（Scholar gate）。申请或授权国际和国家发明专利30余项。主编或副主编《临床药理学教程》《药理学》等7部。获国家教育部科技进步一等奖1项、上海市科技进步奖一等奖2项、国家教育部自然科学二等奖1项、中华医学科技奖二等奖3项等。

第一作者

元唯安，医学博士，上海中医药大学附属曙光医院GCP中心主任；上海中医药大学附属曙光医院临床研究中心副主任；上海中医药大学附属曙光医院临床药理研究所副所长。中国药学会第一届中药临床评价专业委员会副主任委员；中国药物临床试验机构联盟青年委员会副主委；中华中医药学会中药临床药理分会常委；世中联中医药数据监查工作委员会（DMC）常务委员；《中国循证医学杂志》第七届编委会委员；《药物评价研究》编委会委员；《中国临床药理学杂志》第6届青年编委会委员。

共同通信作者

杨忠奇，教授、主任医师、医学博士、博士生导师，广州中医药大学第一附属医院副院长、中国药学会中药临床评价专业委员会主任委员、中国中医GCP联盟主席、广东省药学会药物临床试验专业委员会主任委员、中华中医药学会临床药理分会副主任委员、世界中医药联合会名医传承工作委员会常务副会长兼秘书长、广东中医药学会内科专业委员会副主任委员兼秘书长等。

张磊，上海中医药大学研究员，上海中医药慢性病防治与健康服务教育部省部共建协同创新中心常务副主任，中医药健康服务模式与应用国家中医药管理局重点研究室主任。兼任中华中医药学会中医健康管理分会秘书长，中国药学会临床中药分会副主任委员，世界中医药学会联合会数据监察工作委员会副主任。