整理：知乎上关于马兜铃酸的安全剂量问题的争议（比我想得更复杂）_风闻

现在感觉知乎的系统还没有能力判定用户是什么立场，譬如只向中医粉推送挺中医的帖子，没这个能力（这样也有其合理性，避免过度的信息茧房现象出现，只看到让自己快乐的帖子，当事人的思想反而容易极端化）。

最近看的因为中医安全性争吵的帖子里，就有人再次提马兜铃酸安全性问题。以前对这个问题，一般中医粉的反驳套路是木通濒临灭绝成本高，被奸商换成关木通，所以有害，现在已经禁用关木通和青木香、天仙藤、广防己等马兜铃酸含量大的药物了，就没什么问题了。

但是也有人说含这个成分的重要不止那么3、4种……

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搜了搜，含这个成分的中药好像真挺多的……

http://mini.eastday.com/bdmip/171025071953385.html

有网友已经把可能含马兜铃酸成分中草药列了出来，大致如下：马兜铃，关木通，天仙藤，青木香，广防己，汉中防己，细辛，追风藤，寻骨风，淮通，朱砂莲，三筒管，杜衡，管南香，南木香，藤香，背蛇生，假大薯，蝴蝶暗消，逼血雷，白金果榄，金耳环，乌金草，苦木通，紫木通，白木通，川木通，预知子，木防己，铁线莲，威灵仙，香防己，白英，白毛藤，大青木香等等。

而中成药名单则是如下：喘息灵胶囊，肺安片，复方蛇胆川贝散，鸡鸣丸，鸡苏丸，七十味松石丸，十三味疏肝胶囊，胃福颗粒，消咳平喘口服液，新碧桃片，香藤胶囊，杜仲壮骨胶囊，杜仲壮骨丸，风湿宁药酒，复方风湿药酒，复方拳参片，祛风除湿药酒，少林正骨精，伤湿镇痛膏，神农药酒，金朱止泻片，保胃胶囊，

复方胃痛胶囊，九龙解毒胶囊，三蛇药酒，龙胆泻肝丸，耳聋丸，八正丸，纯阳正气丸，大黄清胃丸，当归四逆丸，当归四逆汤，导赤丸，甘露消毒丸，排石颗粒，跌打丸，妇科分清丸，冠心苏合丸，苏合丸，辛荑丸，十香返生丸，济生橘核丸，止咳化痰丸，八正合剂，小儿金丹片，分清五淋丸，安阳精制膏，儿童清肺丸，九味羌活丸，川节茶调丸，小儿咳喘颗粒，

小青龙合剂，猴枣散。这些中成药大多是感冒药、止咳药和除湿镇痛药酒，尤其是中间有几款药物是针对孩子的……

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知乎丁丁猫给了一个马兜铃酸的安全剂量

https://www.zhihu.com/question/349326074

用大鼠半数致癌中量数据（即在该浓度下天天喂养这个物质，到一半致癌的剂量）0.0141mg/kg/天，

去÷50000×50kg=0.0141μg/天

（TD50值简单线性外推50000倍使患癌风险降低为十万分之一，再乘以成年人体重系数，50kg）……

之后她说：参考中国药典一部可知，细辛的每日最大日用量为3g。

那么在细辛中，马兜铃酸的安全限度应为：

0.0141μg/天÷（3g/天）=0.0047μg/g=4.7ng/g

她又说，一般情况下，为了提高产品的安全性，我们会对这个限制继续进行收紧，通常收紧为该限度的30%（收紧方式可参考ICH Q3D），也就是实际含量应小于以下值才足够安全：

4.7ng/g×30%=1.41ng/g

而在中国药典中对于细辛中马兜铃酸的限度范围是多少呢？

中国药典2015年版一部（含马兜铃酸不得超过0.001%……）

0.001%=0.00001g/g=0.01mg/g=10μg/g=10000ng/g＞＞1.41ng/g

所以她认为中（成）药里有细辛就一定超过安全剂量了。

1g（克）=1,000mg（毫克）=1,000,000μg（微克）=1,000,000,000ng（纳克）

然后她还补充了一句：

微溶，系指溶质1g能在100~不到1000ml中溶解。

极微溶解，系指溶质1g能在1000~不到10000ml中溶解。

咱也别用微溶了，就用极微溶解来算吧。

1g→10000ml的浓度是0.1mg/ml。

设定胃容量为900ml，那么马兜铃酸在胃中可以溶解的量为0.1mg/ml×900ml=90mg

这还不考虑在胃液中其溶解性很有可能会增加的情况。

90mg这个量，远远超过了中国药典标准的允许值，至于安全限度，那可是高的没边了。

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这种中医批判者是比较厉害。另一个叫疯狂绅士的人的发言：

拿10uM马兜铃酸泡HK2细胞系（肾细胞系）泡了“6个月”，观察到了不正常数量的A-T互换突变。其中有一个浓度单位10umol/L

考虑上面的富集这个关键词。

另外一个代谢产物的的肾毒性跟马兜铃酸一样，甚至更强。

那么我们就按 10umol/L 这个浓度是安全的。很容易估算出平均一天不能超过 0.1ug/天。

然后去对应一下各类药品的检测限，即只要能检测出含有马兜铃酸或者马兜铃内酰胺的就认为是不安全的。

不过丁丁猫的评论是要用致癌性之类的更严格的风险去评估。

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有一个叫田野的据说是搞质量管理的人，认为该数据过于严格，当然他也同意能不吃含马兜铃酸的药物就不吃的观点，但因为人不是终身服药，他推导的安全剂量比这个高：

认为是1.5μg/天，依据《ICH M7基因毒性杂质指导原则》这个是建立在终生服用的前提下。如果服用时间短，可以增加。例如，2年期间每周服用一次的药物（即104个服药天数），其可接受摄入剂量为每剂20μg。

基于TTC计算的可接受日摄入量1.5μg/天被认为是在终生每日暴露情况下可以受到保护的量。在说明药品中诱变性杂质的LTL暴露量时，所采用的方法是假定可接受的累积终生剂量（1.5μg/天X25,550天=38.3mg）在终生摄入期间是均匀分布在这些天数中的，这样诱变性杂质的日摄入量可以高于平均终生日暴露量，而其风险水平仍与每日或非每日治疗方案相持平。

表2是从上述概念得到的数据，其中写出了临床研发阶段和上市阶段终生暴露LTL下可接受摄入量数值。如果给药是间歇性的，则可接受日摄入量应根据给药总天数计算，而不是服用药物的总时间长度计算，给药天数与表2中相关时长分类有关。例如，2年期间每周服用一次的药物（即104个服药天数），其可接受摄入剂量为每剂20μg。

他这个答案下面，有个叫阴霾信仰网友评论说：

细辛一般是用在小青龙汤，麻附细辛汤等方剂里面治疗哮喘，老年肺炎比较多，国内也有重用几十克细辛治疗类风湿关节炎的。看这边拿着终生服用的剂量作为安全边界总觉得怪怪的。像哮喘，肺炎之类的病，治好了就不用再服药了。像类风湿关节炎这种病，得了只痛苦地想能有疗效能治能缓解痛苦就行，真不会去想啥致癌风险，太痛苦了。

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知乎网友goh76则是反对此类观点的，他用了可能含微量黄曲霉素的大米去比：

黄曲霉素，大鼠半数致癌量是0.003mg/kg/d，致癌力是马兜铃酸的5倍，按每天摄入100g大米计算安全剂量是0.003μg/d÷0.1kg/d*30%=0.009μg/kg，我国的食品标准中大米的黄曲霉素含量是<10μg/kg，超过丁氏算法的安全剂量1000倍了。

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揣家良和清风伯也是这个看法，

清风伯说给对乙酰氨基酚做个计算，发现按说明书吃药超出PDE剂量16000多倍，然后她强行说对乙酰氨基酚有临床数据支撑，不适用这种算法。

【对乙酰氨基酚是在3类致癌物（致癌性不明确，可能性比较低）清单中。是常见感冒药，当然3类比1类的致癌可能性更低，1类是动物人类都有明确证据致癌，2级是在动物实验已证实有明确的致癌作用，但人群研究的证据还比较有限。其中2A比2B风险更大些，动物致癌风险更明确；3级致癌是物质动物和人群研究的致癌证据都不充分，或动物实验证据充分，但人群研究则明确无致癌作用。】

对乙酰氨基酚是3级致癌物可以从绍兴市市场监督管理局的网站上找到：

http://scjg.sx.gov.cn/art/2018/10/15/art_1484741_21797810.html

然后丁丁猫的反驳就是对乙酰氨基酚不是致癌物（那样算4级，非致癌物，但目前搜索到的是3级），而且有说服药不超过10日，不可能终身服药。

清风伯则反驳说：

对乙酰氨基酚确实被列为三级致癌物，即大鼠摄入495毫克每日每公斤即有半数患癌。

如果要用缺乏临床统计，即缺乏长期吃对乙酰氨基酚导致致癌的数据来说明其安全，那么直接证明细辛致癌的论文也是缺乏的。

至于药效，“知网”查询。仅知网查询“小青龙汤”的相关文献，就能搜索到3441条结果，搜索“细辛 疗效”，也能查询到1760条结果。细辛是有一些说明疗效的数据的。

（当然了，如果用没做千人级的有阴性安慰剂对照组的双盲实验过FDA审批来说事，恐怕青蒿素当年也没过过。）

……然后那个丁丁猫就诅咒清风伯多吃细辛，清风伯回复说：

【我被西医害的吃药四个月，咳嗽越来越重，被判处吸激素一辈子，还要做支气管镜，最后是小青龙汤和麻黄射干汤救了我。也祝福你，少生病，少吃药，最好不吃药。】

感觉清风伯这个祝福大气，没有简单回复人家有感冒就吃对乙酰氨基酚。

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对了，以前有些新闻说广州那边很多人喝凉茶导致肝肾出问题的，我昨天搜了搜相关新闻：

https://new.qq.com/omn/20190527/20190527A07KAD.html

但是里面出现了广东有很多凉茶铺子违规加西药提高疗效和销量的例子，并且说是从【香港】传入的方法……这样那边的人爱喝凉茶，吃出肾脏问题的话，如何证明是纯中药导致的？晕……

文中自己都说自己煮着吃凉茶然后报告有肝肾问题的例子比较少见。

不过，鱼腥草里有马兜铃内酰胺，不清楚是否致癌物，有肾毒性，是马兜铃酸代谢中间产物，如果自己煮凉茶喝，最好不要放这个。也许老外同级的那些亚洲人爱喝草药饮品肝肾损伤发生率搞，癌症发生率高的论文的真正原因就是它？毕竟细辛之类的草药不是经常喝，凉茶有可能每年夏天都喝的……

但是依此类推，其实可乐之类的脱胎于止咳药的饮料也应该能不喝就不喝（尽管现在的可乐已经没有百多年前的古柯叶浸泡近六成，因此也没有古柯碱了。不过这个问题上方舟子之类的人倒没明确双标说可乐可以喝。他们只是说咖啡可以喝，但咖啡里的丙烯酰胺是烘烤出来的2级致癌物，不知道谁能查到并计算出丙烯酰胺的终身服药安全剂量，然后评估一下咖啡能不能喝？）。

至于各种小铺子煮的装在暖瓶里卖的散装凉茶，越是宣传抗感冒的越不能吃啊，掺西药的案例太多了：

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初步总结：

1、终身服药安全剂量和短期服药安全剂量概念不能混用，否则会产生严重的问题，对乙酰氨基酚类感冒药短期服用33.33万分之1致癌安全剂量是终身服用安全剂量的1.6万倍以上，怎么能吃呢？~~

甚至可以推断出大米33.33万分之1致癌不致癌安全剂量是黄曲霉素允许剂量的千倍；

2、不过含鱼腥草的凉茶长期服用，安全性问题是有争议的，自己煮凉茶最好别放鱼腥草；

3、感觉可能含马兜铃酸的草药，最好能标注短期服用最大剂量，最大不换药持续服用限制时间天数；

4、因为从香港传播过来一种往凉茶里放西药的提效促销方法，所以凉茶店铺里卖的凉茶要谨慎购买了……

5、知乎看问答，最好能把高赞以外的答案也看看~~高赞偷换概念忽悠人很恶心的。可惜缺乏简单的方法快速寻找反对答案，目前来说可能关注一些粉丝数很少，但发言相对中立，或者是支持中医又擅长找数据的人比较好。

如本文中提到的清风伯（可惜这人说闭关了，感觉知乎政治倾向不好~~我觉得是学术上玩双标黑中医太恶心了，但不去知乎如何能看到这些有数据的挺中医的回答呢？也是难啊）、揣家良、goh76。那个田野也可以关注一下，也算相对中立。