中国工程院院刊关于中药质量与标准的两篇文章_风闻

中国传统中医药是一个丰富的宝藏，值得我们多加思考，发掘提高。只是有些中医粉把中医药当成了私有的家当，不许其他人染指。动不动就是你不懂中医，没资格研究。

转来的两篇文章，就是属于不懂中医的，用科学方法研究中医药有效性，安全性。那么先对某些中医粉说一句“你不懂科学，没资格评价”。

刘昌孝等：中药的质量标准——概念、进步与展望

原创 中国工程院院刊 2020-02-21 04:44:06

本文选自Engineering期刊2019年第5期

作者：李亚卓，谢莹，赫宇霏，侯文彬，廖茂梁，刘昌孝

来源：Quality Markers of Traditional Chinese Medicine: Concept, Progress, and Perspective[J].Engineering,2019,5(5):888–894.

摘要：数千年来，中药作为一种重要的补充药物，被广泛应用于各种疾病的治疗中。然而，人们始终未能就其质量控制问题达成一致。中药不同于化学药品，后者往往具有明确且有效的质量标准。现行做法是评估众多草药和制剂中的一种（或几种）化合物的含量，以此用作质量标志物。但所评估的化合物可能既不与药物疗效密切相关，也不具有整体代表性。本文基于临床用途、复方配伍以及中药的生产工艺，对之前提出的中药质量标志物的新概念进行了进一步讨论。同时，还阐述了用于中药（包括草药、炮制品和制剂）定性和定量分析的实用技术方法，以促进发现和鉴定用作质量标志物的特定化学物质，由此形成新的质量控制模式。此外，本文还描述了目前中药质量控制领域所取得的进展。这些进展为中药质量控制的前景提供了有用信息。

        中药作为一种传统疗法，广泛用于治疗各种急性和慢性疾病。中药安全性和疗效的重要性更是不言而喻。中药包括但不限于草药、茶剂、汤剂和制剂等形式，能够与化学药品和生物应用形成互补。在过去的几十年中，随着中医药行业的蓬勃发展，中药的治疗机制和物质基础均得到更深入的阐释。更重要的是，人们现已将中药与其他药物疗法相结合，不仅能够治疗患者的疾病，还可为健康人提供保健功效。目前，中药已逐渐得到欧美发达国家的认可。美国正在就针对各种适应症开发的中药制剂进行临床试验。一旦获得有关当局的上市许可，将有助于中药在全球范围内推广。

        然而，中药的质量控制体系仍不够完善。尽管官方或民间出版的药典和指南中提供了关于草药、炮制品和制剂质量控制的专论和标准，其中包含了定义、特性、鉴别、测试、化验和存储等信息，但此类标准所提供的信息尚不足以明确区分高度相似的药材品种。例如，根据2015年版的《中华人民共和国药典》，很难判定“辛夷（Flos Magnoliae）”这一味药材究竟源自于木兰科望春花（Magnolia biondii Pamp.）、木兰科玉兰（Magnolia denudata Desr.）还是木兰科武当玉兰（Magnolia sprengeri Pamp.）。“紫草”和“木通”也存在类似问题。“紫草”可能源自紫草（Lithospermum erythrorhizon）、软紫草（Arnebia euchroma）或滇紫草（Onosma paniculatum），而“木通”则可能源自于川木通（Clematis armandii Franch.）或关木通（Aristolochia manshuriensis Kom.）。

        近年来，市场对完善中药质量控制体系的需求促成了新的研究热点。本文考虑了中药的复杂性和影响中药质量的因素，对探索中药质量控制的潜在质量标志物时所涉及的新方法和新技术进行了综述，并洞悉建立适当中药质量控制和评估体系的合理依据。本文还讨论了中药质量控制方面取得的进展，以便为将来的研究提供有益参考。

一、建议的中药质量标志物

        在化学药品行业中，会为每种药品制定明确的、具有针对性的质量标准。相比之下，对中药质量的研究及其标准的制定则复杂得多。人们就“应如何制定中药质量标准以及采用何种方法进行质量研究”各执一词。任何药品（包括但不限于化学实体、草药和生物应用）均必须被证明具有合格的质量、疗效和安全性，才能获取上市许可，供医生和患者使用。令人欣慰的是，中草药目前在亚洲以外的地区得到了推广，并逐渐为全世界接受。

        但是，目前在《中华人民共和国药典》和其他药典/指南中提供的专论和标准均达不到质量控制要求。目前实施的质量标准尚存争议。例如，现行做法是评估众多草药和制剂中的一种（或几种）化合物的含量，以此用作质量标志物。但由于测试的化学成分数量有限，所评估的成分可能既不与药物临床疗效密切相关，也不能反应其药理作用。

        刘昌孝等根据传统中医理论、复方配伍、中药制备以及中药的临床应用，提出了一种被称为“中药质量标志物”的新概念。中药的质量标志物是天然存在于草药和草药制成品中的化学物质。这些化合物应与中药的功能和性质相关，反映其安全性和疗效，以便用作质量控制指标。中药质量标志物是一种化合物，可能存在于原始品种、加工产品或最终产品中，甚至在中药被吸收入血后仍存在人体内。最重要的是，应对用作质量标志物的化合物的化学结构进行验证，并且该化合物应为可通过定性和定量分析确定的特定成分。

        具体来说，质量标志物应当是具备以下特点的化合物：①天然存在于草本植物中，或在加工过程中形成的；②与中药的功能和性质密切相关，具有特定的结构；③可通过定性和定量分析确定；④从中药配伍的角度出发，最好能够代表君药，但也可以代表臣药、佐药或使药。

二、质量标志物的探索

        中药质量标志物的新概念提出后，引发了关于“如何探索用作潜在质量标志物的中药化学成分”的讨论。基于中医理论，采用多学科方法（包括但不限于常规植物化学、分析技术、仿生学、系统生物学以及计算方法等）来确定符合质量标志物要求的化合物。

        最近讨论的一种探索中药质量标志物的方法既有趣又合理，其工作流程图如图1所示。概括说来，这种方法首先是阐明了特定草药及其相关制剂的物质基础。然后通过植物化学研究[液相色谱（LC）、核磁共振（NMR）光谱和液相色谱-质谱（LC-MS）]对尽可能多的化学成分进行分析，以提供化学成分的基本信息。

图1  探索潜在质量标志物的典型工作流程图

除化学成分的结构表征外，生物合成途径分析还可提供特定成分的化学成分信息，因为中药中的大多数化学成分是通过各种生物合成途径产生的次生代谢产物。根据中药理论，形成酸甜苦辣咸等味觉的化学成分可作为成分相关属性通过仿生分析（如电子鼻与电子舌）以及数值计算等多种方法综合研究确定。下一步涉及探索与特定草药的疗效和治疗价值相关的化学物质。将使用体外或体内模型对单一化合物和（或）提取物的疗效进行筛选。在此过程中，对中药的药代动力学作用进行研究将有助于确定能够反映出复方配伍的代表性化合物。

三、质量标志物在质量评估中的应用

        尽管人们不断探索中药的化学成分，以建立质量评估和控制体系，但就大多数品种而言，将化学标志物作为辨别药材真伪和判断相关制剂质量的指标是否有效尚不明确。本节以特定案例的成功经验为例，进一步讨论了基于质量标志物的质量控制和评估体系的应用所取得的进展。

        丹参（Salvia miltiorrhiza）的干燥块根因其改善血液流动和促进血液循环的功效而被广泛应用于治疗心脑血管疾病。其主要生物活性成分分为两类：亲脂丹参酮（丹参酮I、丹参酮IIA和隐丹参酮）和亲水酚酸（丹参素、丹酚酸B、原儿茶酸）。酚酸具有生物活性，如抗动脉粥样硬化、抗肺炎、抗氧化、抑制血小板聚集、改善微循环以及防止心肌损伤。此外，丹参酮能够抑制血管生成、扩张冠状动脉、增强冠状动脉血流量并防止缺血。目前，以丹参为主要成分的药物制剂已应用于临床用途。市面上对丹参的需求量显著增加，难免出现掺假和使用劣质原材料的行为。因此，为该种药材、提取物和最终成品制定质量控制和评估体系对于保证丹参的安全性和疗效至关重要。

        研究证明，丹参的质量与种质和收成相关。采收丹参时，必须等特定的生物活性化合物的数量达到合格水平后再采收，而非在须根上长出疣状突起时采收，尽管后者是传统意义上的采收阶段，也是这种草药产量最高的时期。在相同条件下培养但在不同时期采收的3个种质根中，持续检查到隐丹参酮、丹参酮IIA、丹参素和丹酚酸B含量的变化。这些化学标志物含量的变化显示出最佳的采收时间，并为特定生物活性化合物含量的种质系选择提供了关键依据。

        化学标志物被用作指示植物和切片等原材料质量控制的指标；此外，这些化合物还被进一步用作药物制剂质量控制的标志物，并特别关注一致性。结合色谱分离和化学计量学方法对丹参制剂进行了质量研究。除人参皂苷Rg、人参皂苷Rb和三七皂苷R外，还选择原儿茶醛、丹酚酸B、隐丹参酮和丹参酮IIA作为复方丹参片的质量控制标志物。研究结果显示，丹酚酸B在由不同公司生产的样品中含量最高，而片剂中其他3种化合物的含量则较低。此外，测试样品中的含量也有所不同，这归因于所用原材料的质量各异。

       同样，为了评估不同生产商生产的丹参提取物颗粒剂的质量，还检查了8种酚酸和丹参酮的含量。在评估的15批颗粒剂中，丹酚酸B和迷迭香酸是含量最高的酚酸，而丹参酮I、隐丹参酮以及丹参酮IIA则是含量最高的疏水性成分。相比之下，丹酚酸B的含量变化高达30倍。最重要的是，鉴定的含量与这些颗粒剂标签上标明的含量并不一致，表明其疗效和安全性均存在潜在风险。

       随着灵敏分析方法的发展以及对中药物质基础和药理作用的深入理解，针对草药品种、提取物和制剂等方面的质量控制标准已逐步完善。尽管已将丹参酮IIA和丹酚酸B作为复方丹参片、复方丹参颗粒和复方丹参胶囊的质量标志物，但因2015年版《中华人民共和国药典》的配方和规格不同，而不同的加工和生产过程可能导致含量变化，因此这些标志物的具体含量的差异可能较大。总之，丹参的质量控制体系尚待进一步优化。此外，丹参中的其他化学成分也不容忽视。

       在草药的鉴定中，生物测定是利用化学成分作为物种和制剂鉴定指标的重要补充手段。其中，DNA条形码在区分真假物种方面颇具前景。

四、前景

        中药的功效和安全性与各种多样结构化合物的化学成分密切相关。作为一种重要的治疗方法，中药的质量对于保障其治疗价值和安全性至关重要。目前，大多数草药、炮制草药产品和中药制剂的质量控制和标准均不够完善，这归咎于质量评估与功效之间的关联不充分，或所选用于质量控制的化学物质不具有整体代表性。此外，有关草药、炮制品和制剂的质量研究仍林林总总，有待整合。

        结合中药的生物学特性、生产工艺和配伍原则，科研人员提出了中药质量标志物的概念；重点研究中药的疗效、物质基础和代表性成分之间的关系，以便将中药质量研究进行整合。通过研究提出了相关概念以及重要的新颖研究模式，并重点关注整个质量控制程序中质量的可追溯性和可传递性，这些均将有利于中药质量控制体系的建立。

改编丨沈晓晶

改编原文：Yazhuo Li, Ying Xie, Yufei He, Wenbin Hou, Maoliang Liao, Changxiao Liu. Quality Markers of Traditional Chinese Medicine: Concept, Progress, and Perspective. Engineering, 2019, 5(5): 888–894.

主要作者简介

刘昌孝，药理学家，药代动力学家，天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室主任，中国工程院院士。他是我国该交叉学科的带头人和开拓者之一，于1968年建立第一个药代实验室，1975年率先将该学科用于新药评价，1980年出版了第一本药代动力学专著。在已鉴定的药代程序中提出模型优化和数据批处理方案。致力新药研究，承担近40项国家重大科技项目和百多个创新药物的药代研究。

果德安等：对良好中药标准的深层化学认知

资料来源：中国工程院院刊 2020-02-21 04:44:05

本文选自Engineering期刊2019年第5期

作者：侯晋军，张建青，姚长良，Rudolf Bauer，Ikhlas A. Khan，吴婉莹，果德安

来源：Deeper Chemical Perceptions for Better Traditional Chinese Medicine Standards[J].Engineering,2019,5(1):83-97.

摘要：中药（TCM）是一种天然来源的复杂体系，具有多种多样的化学成分，在中国被广泛应用。中药的质量控制对政府和检测机构来说是一项巨大的挑战，涉及大量科学问题，包括：中药中有多少成分？如何全面地描述中药的诸多成分以及随后如何表征这些成分？为了推荐对照品的选择，这些（活性）代谢产物在多成分中药中的水平和范围是什么？以及选择的指标成分需要哪些质量要求，并且从实用的角度看，如何以低成本在短时间内对这些成分进行定量评价？所有这些因素均需要深思熟虑，才能理解中药独特的化学性质，从而提高中药质量标准，从而为患者提供更好的和更稳定的药物治疗。为了回应这些科学问题，本文汇总了有关中药化学分析技术和方法的最新探索性研究。这些方法的进展包括针对液相色谱-高分辨质谱（LC-HARMS）联用技术的多维分离、LC-HRMS联用技术的智能触发数据依赖型采集、利用液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）进行靶向分析、超临界流体色谱以及大的质谱（MS）数据集的数据挖掘。此外，为了节省对照品和中药质量标准的分析时间，本文提出了两种质量策略，分别是一标多测（SSDMC）法和一法多用法。最后，本文介绍了一系列针对中药分析方法的改进。

一、引言

        中药已经在中国使用了数千年，并在维护中国人身体健康方面发挥了关键的作用。随着全球普遍开始寻求自然、整体的疾病治疗方式，世界范围内对中药的需求稳步增长。这使得制定国际认可的质量标准比人类历史上任何时候更为重要。药品的主要质量标准以药典中的说明为主。现今，《中国药典》《美国药典》和《欧洲药典》越来越重视增加草本药物相关专论的数量和提高相关专论的水平。中药正在走向全球化发展道路，《欧洲药典》（9.2版）中共收载了81种中药材标准，《美国药典》（41版）中共收载了37种植物药及其制剂。

        更好地了解中药的化学成分可以提高中药整体质量控制的水平，现在应用创新质量控制技术使应对这些挑战更具有可行性。尽管最新版的《中国药典》（2005版）中收录了618种中药材和中药饮片，但这些专论仍缺少重现性好的整体质量标准，有的甚至缺乏明确的定量指标。因此，可以看出传统质量控制模型不适用于复杂的中药质量评估。

        本文提出了一种系统的中药质量研究方法，即在全面、系统的研究基础上发展普遍适用的、简化的标准。就本方法而言，更深入地认识中药化学性质是理解和转化中药标准最重要的一环。这是因为化学成分是中药的治疗基础，因此与中药质量有着不可分割的紧密联系。如丹参包含两种主要的化学成分——丹参酮和丹酚酸。随着更深入地了解丹参的化学性质和质量控制方法的进展，利用丹参酮IIA的同时定量其他两种丹参酮——隐丹参酮和丹参酮I，以便提高整体质量控制，同时保持检测的总成本。《美国药典》（38版）和《中国药典》（2015版）中已经收录了最新的丹参专论。

        另外，提出了一种新的中药质量标准物（Q-marker）概念，这将改变中药质量控制模式的范式。它被定义为一种中药的天然、可分析、功能性可追踪的化学成分。这种中药质量标准物概念也体现了深入了解各种中药化学成分的重要性。

        自1997年以来，液相色谱（LC）-质谱（MS）联用技术已广泛应用于中药化学成分的深入分析。一种中药的成分包含数千种初级代谢产物（多糖、脂类等）和次级代谢产物（生物碱、香豆素、三萜类、黄酮类、木酚素、多聚乙酰等）。在大多数情况下，分析研究均着重于次级代谢产物——分子量在2000 Da以下的小分子。色谱分离和结构解析等传统的植物化学技术仍是获得有关中药化学成分复杂性准确信息的金标准。

        但是，若要快速了解中药的化学组成，采用化学成分分离的方法就过于繁琐耗时。将MS技术与色谱技术结合的联用分析技术可以详尽分析中药中的微量成分，并通过单次实验提供中药化学复杂性的鸟瞰视图。就这一点而言，超高效液相色谱（UPLC）-MS联用技术和超临界流体色谱（SFC）-MS联用技术均是非常有效的手段。过去5年来，随着LC-MS联用技术的飞速发展，智能地探索中药中数千种化学成分和定量数百种分析物成为可能。应当注意的是，探索大量化学成分应与整体质量和（或）功能活性相关联，且应通过智能数据挖掘为中药质量标准提供有用信息。

二、中药质量控制方法

        随着对中药高度复杂性的认识逐渐加深，多成分含量测定已成为中药科学家的共识。但是，在中药制药行业实践中应用多成分质量控制有两个难题：一是对照物质成本高昂；二是在中成药质量控制中，常常同一成分需要采用不同的处理方法，导致检测工作耗时耗力。针对第一个难题，本文提出了一标多测（SSDMC）方法，该方法将广泛应用于《中国药典》（2020版），为了解决第二个问题，本文提出了一法多用法，可用于通过相同的样品制备和分析方法定性或定量不同中成药中的多个相同成分。

        2009年，本课题组应用液质联用技术系统分析了中药中不同次级代谢产物分析方法的应用。本文提出了两种新的质量控制方法（即一标多测法和一法多用法）来建立完善的中药质量标准（如图1）。

图1 良好中药质量标准的深层次中药化学认知

注：智能DDA：智能触发数据依赖型采集；MRM：多反应监测；SIM：选择性离子监测；DPI：诊断产物离子过滤；GNPS：全球天然产物协会分子网络；PCA：主成分分析；PLS：偏最小二乘回归。

        一标多测（SSDMC）法仅需要一种标准物质就能同时鉴定十余种化合物。尽管该方法非常方便，但是其校正因子对UV检测器和峰测量参数极度敏感。此外，用于计算校正因子的对照溶液的浓度应在合理范围内。目前，SSDMC法已广泛用于中药的质量控制。波长程序、蒸发光散射检测器（ELSD）和MS检测器已用于SSDMC法中。但是，对于质谱检测器，在将该方法用作质量标准方法前需要考虑更多影响因素。除了SSDMC法，通过对照物质提取物进行定量分析（QASRE）和定量核磁共振（qNMR）光谱技术在节省标准物质方面均具有独特的优势。每种方法各有利弊，应具体情况具体分析。

        由几种到几十种中药制成的中成药是中药的主要利用形式。考虑到中成药的庞大数量及其质量控制的难度，针对每种中成药构建定性和定量方法将非常耗时且相当困难。因此，本文提出了一法多用法，便于对不同中成药中的相同中药成分进行鉴定和定量测定。

三、展望

        随着LC-HRMS联用技术、液相色谱-固相萃取（SPE）-NMR联用技术和SFC-HRMS联用技术等联用分析方法的不断发展，可以轻松快速地识别中药中的更多微量成分。针对非靶向分析，离线2D LCHRMS联用技术是最有效的方法，可用于鉴定中药中的多种成分，尤其是该技术与离子淌度联用时。在自动化和标准操作以及计算机辅助数据挖掘等方面的更多进展将提高重复性并减少该方法的数据分析时间。应该指出的是，大多数非靶向研究仅关注中药中的几种次级代谢产物，如皂苷、黄酮类、生物碱、酚酸和萜烯类，普遍认为这些产物与生物活性相关。但是，应该更多地重视中药中其他含量丰富的成分，如单宁、多糖、脂类和蛋白质，这些成分也可能影响药理活性，从而影响质量。R、Python或MATLAB等计算机语言非常有利于理解和处理从LC-HRMS中获取的大数据集。GNPS是一个非常有用的MS/MS数据分类和数据匹配平台。随着对中药化学性质认识的加深，所有质量相关化学信息均可以以全息方式储存在物质数据库中。

        检测成本和检测时间是评估中药质量标准实用性的两个重要因素。采用SSDMC法和一法多用法执行更多应用和标准规范。“深入研究，浅出标准”的理念将提高中药质量标准，并更容易将中药转化为药品。

改编丨沈晓晶

改编原文：

Jin-Jun Hou, Jian-Qing Zhang, Chang-Liang Yao, Rudolf Bauer, Ikhlas A. Khan, Wan-Ying Wu, De-An Guo. Deeper Chemical Perceptions for Better Traditional Chinese Medicine Standards. Engineering, 2019, 5(1): 83–97.

主要作者简介

果德安，教授，博士生导师。现任中国科学院上海药物研究所研究员，中药标准化技术国家工程实验室主任，上海中药现代化研究中心主任。国家杰出青年基金获得者。

他长期从事中药分析与质量标准研究，在中药质量标准相关基础和应用研究以及推动中药国际化方面取得突破和创新性成果。