解新冠病毒肺炎之危，现在的新药研发都怎样了_风闻

原标题 | 新药研发解武汉新冠病毒肺炎之危！

来源 | 永远的华西（yongyuandehuaxi）

作者 | 余坚

引  言

目前在中国爆发的COVID-19病毒肺炎牵动着世界人民的心。由于缺少有效治疗，网络及媒体上出现了各种来自个人的治疗建议并时常“提前”爆料一些正在进行或即将进行的临床试验的“重大突破”。

[永远的华西]特邀请美国制药界资深专家余坚博士，对注册在美国临床试验（clinicaltrials.gov)平台上针对“nCoV-2019”的所有临床试验做出总结，希望对读者了解和评价这些治疗方法有所帮助。

纽约时代广场巨大广告牌为中国加油

发生在中国湖北武汉的新冠状病毒疫情席卷整个中国，牵动着全世界人们的心。为了避免新冠状病毒事态进一步恶化，中国政府尽其全力采用各种行政手段，包括封闭了武汉这个中国中部的交通枢纽和战略重镇。这应该是在现代历史上第一次把一个千万级人口的大城市封锁起来。世界卫生组织称其为“公共卫生史上前所未有的举措”。

这次新冠状病毒肺炎的传染性很强，直接导致1700多名医护人员感染。由于缺少有效治疗，媒体出现各种治疗方案，包括血浆制品或免疫球蛋白、高剂量维生素C、甘草酸二胺、还有传统医药（如双黄连）等。网间更是时不时爆料“重大突破”，提前爆出某种治疗方法有效而且副作用很小。

本文就目前登记在美国临床试验（www.clinicaltrials.gov）官方网站上所有针对“2019-nCoV“病毒的临床试验做一个汇总，希望人们在网上或媒体上读到关于治疗COVID-19病毒性肺炎的”重磅“消息时减少一些困惑。

COVID-19较高的传染性导致1700多名医护人员感染

至2月18日，在美国临床试验官方网站上一共登记了33个临床试验，其中包括6个侧重于诊断和流行病统计等方面的研究、23个随机对照试验、3个非随机对照试验和1个单臂试验（图3）。如此多的研究性新药申请（IND）在短短的一个月内被批准颇为罕见。

登录在美国临床试验官网（clinicaltrials.gov）上的临床实验一览表（Accessed on Feb 15, 2020）

**1.**直接针对病毒的新药

目前开展的临床试验中，有6种是直接作用于COVID-19病毒的抗病毒药，其中包括俗称“人民的希望”的瑞德西韦（Remdesivir）、盐酸阿比朵尔（Arbidol Hydrochloride，Umifenovir）、奥司他韦（Oseltamivir，Tamiflu）、洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/Ritonavir）、ASC09和达芦那韦/考比司它（Darunavir/Cobicistat）。

瑞德西韦抑制Ebola病毒RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp），导致RNA转录提前终止（1，2）；盐酸阿比朵尔抑制病毒衣壳和靶细胞的细胞膜之间的融合，从而防止病毒进入靶细胞（3）；盐酸阿比朵尔在俄国和中国被用于治疗流感病毒，尚未在其他国家批准上市；奥司他韦是流感神经氨酸酶的竞争性抑制剂，可以减少新的病毒颗粒释放（4），被广泛运用于治疗和预防甲型和乙型流感；洛匹那韦、利托那韦和达芦那韦同属蛋白酶抑制剂，防止裂解Gag-Pol多蛋白，导致产生不具传染性的病毒粒子；考比司它是一个CYP3A抑制剂，其合并用药主要用于治疗和预防HIV/ AIDS的抗逆转录病毒（5，6）。

目前有两个瑞德西韦双盲对照三期试验即将同步进行。

一个是征集了308个病人的针对轻-中度肺炎患者（NCT04552664）的临床试验。瑞德西韦第一天静脉200毫克负荷剂量，然后每天100毫克维持剂量，9天一个疗程。主要评估标准是临床恢复时间（TTCR），其定义为从开始接受瑞德西韦（或安慰剂）治疗到发热，呼吸频率和血氧饱和度正常化以及持续至少72小时咳嗽缓解的以小时为单位的时间。

另一个试验将评估452例重度肺炎患者的治疗方案（04257656），其主要评估标准是在最多28天内的临床改善时间（TTCI），其定义是从开始接受瑞德西韦（或安慰剂）治疗到临床状态改善2个等级所需天数。

临床改善时间分为六级标准：死亡—6；重症监护病房，需要ECMO和/或有创机械通气（IMV）—5；重症监护病房/住院治疗，需要无创机械通气/高流量鼻导管（NIV/HFNC）治疗—4；住院，需要补充氧气（但不需要NIV/HFNC）—3；住院治疗，不需要补充氧气—2和出院—1。

可以看出，这些试验旨在证明瑞德西韦在轻中度病人症状的改善和重症病人在器官衰竭恢复中的作用。两个试验都将于5月初完成，是否有“希望”都将在5月初见分晓。

​盐酸阿比朵尔也是备受瞩目，总共近900个病人投入了三个大型4期临床试验。

一个试验是随机开放性试验：比较盐酸阿比朵尔和常规治疗（NCT04260594）在一周内治疗下的病毒阴性转化率，另外的试验是随机对比盐酸阿比朵尔和奥司他韦或洛匹那韦/利托那韦（NCT04255017）疗效和安全性，以及随机对比盐酸阿比朵尔和盐酸阿比朵尔合并喷雾干扰素的疗效和安全性（NCT04254874）。

两个试验的主要指标是疾病缓解率和肺部影像学改善时间。“疾病缓解”的定义是轻度患者的发烧、咳嗽和其他临床症状的缓解和肺部断层扫描（CT）影像学改善，或重症患者的发烧、咳嗽和其他症状的缓解。肺部CT影像学改善和血氧饱和度改善（SpO2>93％或PaO2/FiO2>300mmHg）。

盐酸阿比朵尔对比奥司他韦和洛匹那韦/利托那韦的试验很具挑战性，除了三种药物的作用机制不同，三种治疗都还没有临床试验数据支持它们在治疗COVID-19病毒肺炎的有效性和安全性。

中国自主研发的蛋白酶抑制剂ASC09也参与这场对抗新冠状病毒肺炎的战争中。

其中ASC09联合利托那韦/奥司他韦是唯一一个三联合用药方案，其对照组包括利托那韦/奥司他韦二联用药或奥司他韦单独用药（NCT04261270，N=60）。另一个试验是ASC09联合利托那韦对比洛匹那韦/利托那韦（NCT04261907，N=160）。洛匹那韦/利托那韦（Kaletra）是此次抗击COVID-19最常用的治疗方案。

针对ASC09的两个三期试验的主要指标是综合不良后果（Adverse Outcome）的发生率。综合不良后果的定义是：无吸氧SPO2≤93％，PaO2/FiO2≤300mmHg或无吸氧呼吸≥30次/分钟。在研究慢性阻塞性肺疾病（COPD）临床试验观察中，只有40%左右的患者发生了不良后果，该三期试验（NCT04261270）仅仅收治了60个病人对比三种不同治疗方案，因此其有效和安全性的测定估计有些困难（7）。

达芦那韦合并考比司（商品名Prezcobix）对比标准治疗也在一个30个病人的三期试验中（NCT04252274）。

**2.**间充质干细胞

间充质干细胞(mesenchymal stem cells)或脐带（umbilical cord-derived）充质干细胞的临床试验旨在验证干细胞在改善重症COVID-19病毒肺炎患者肺功能的作用。一个是40个病人参与的非随机对比试验（NCT04252118），另一个是10个病人参与的单臂试验（NCT04269525）和一个48个病人参与的随机对照试验（NCT04273646）。

病人每三天接受一次静脉注射间充质干细胞。

试验主要指标包括肺炎影像学和动脉血氧分压（PaO2）/氧浓度（FiO2）改善。有报道认为间充质干细胞能够调节在急性和慢性炎症性肺病中起重要作用的所有免疫细胞的增殖，活化和效应子功能（8），但是其免疫调节功能需要炎性细胞因子参与，因此输入干细胞的时间和细胞数量至关重要。试验结果将于4月见分晓。

**3.**人体免疫球蛋白

网络平台常有康复病人，特别是医护人员捐血的报道，大家似乎对患者康复后产生的免疫球蛋白对重度COVID-19病毒肺炎的疗效期望很高。

在2003年的SARS治疗中，一些患者在治疗后似乎有所改善，但是几乎所有研究员（Principle Investigators）认为安慰剂对照试验才更能证明静脉免疫球蛋白（IVIG）或恢复期血浆（convalescent plasma）是否有效和安全。其中一个随机对照研究静脉免疫球蛋白联合标准治疗严重肺炎的疗效和安全性（NCT02461426），另一个非随机试验研究病毒肺炎治愈的患者的免疫球蛋白在治疗急性重症肺炎中的疗效和安全性（NCT04264858）。

**4.**皮质类固醇

在2003年控制SARS病毒肺炎过程中，皮质类固醇被广泛运用在治疗肺部疾病恶化或胸部X线检查进展异常的SARS患者。由于皮质类固醇治疗方案差异很大，很难就何时使用治疗病毒性肺炎造成的肺损伤提出明确的建议。

公认的使用皮质类固醇的不良反应包括感染并发症、无血管坏死和类固醇诱发的精神病。

在高剂量或长期服用皮质类固醇的SARS患者的病例报告和尸检结果中，还有真菌感染和曲霉病。为了进一步验证皮质类固醇在冠状病毒肺炎治疗中的作用，共480名重症患者在三个随机试验中接受甲基泼尼松龙（methylprednisolone）治疗。

病人分成接受常规治疗/甲基泼尼松龙（methylprednisolone）40毫克或常规治疗两组，每12小时接一次治疗，5天一个疗程（NCT04244591）。用于评估急性肺损害的默瑞肺部损伤评分（Murray Lung Injury Score）作为评估标准，下降超过一分被视为治疗有效。

在另一个试验中，病人接受静脉注射甲基泼尼松龙（每公斤体重1毫克X7天（NCT04273321）。第三个试验是比较高剂量（40-80mg/天，静脉滴注7天）和低剂量（<40mg/天，静脉滴注7天）的甲基泼尼松龙在治疗COVID-19病毒性肺炎的疗效和安全性，改善肺部CT影像学和临床症状的（NCT04263402）。

5.维生素C

多少年来常常听到在感冒的时候多吃点维生素C的“民间偏方”，一些“专家”在一些媒体平台也以抗自由基为机制推荐高剂量维生素C用于治疗COVID-19病毒肺炎。为证明维生素C是否可以有效地阻止由败血症引起的细胞因子激增，总共140个病人参与的一个随机三盲2期试验即将开始。病人接受连续7天静脉推注（7ml/h）24克或50ml生理盐水（04264533）。试验将于9月30日结束。

**6.**传统医药（中药）

关于传统医药（中药）的疗效和安全性的讨论从来没有停止过。网上或媒体关于传统医药在预防和治疗COVID-19病毒肺炎的疗效的讨论一直停止在个别“缓解或治愈”的案例报告。

北京302医院开展一项随机开放临床试验（NCT04351871）用以证明中药是否有效且安全地治疗COVID-19病毒感染，总共150个病人将随机接受常规治疗和中药颗粒或常规治疗。常规治疗包括给氧和抗病毒药物。中药颗粒每袋20克，病人每天口服两袋，给药14天。这个临床试验招募约30名受试者并将进行中期分析。试验预计在2021年1月22日结束。这将是十分令人期待的试验。

**7.**粪便微生物菌群

自从中国监管机构允许甘露寡糖二酸（GV-971）投放市场用于治疗阿尔茨海默病，似乎中国在肠道细菌的免疫学和其炎症机制上的研究方兴未艾。甘露寡糖二酸被认为通过重塑肠道菌群平衡，减轻脑内神经炎症从而改善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默病的效果。

尽管那些研究“人类疾病的肠道菌群”的也意识到很难证明这个假设，但是并不妨碍人们对此研究的热衷。

为了证明粪便微生物菌群移植（fecal microbiota transplantation）可以逆转由于抗生素导致的肠道菌群减少和对肺基质干扰，从而制止流感病毒在肺上皮细胞中的早期复制，进一步加速标准治疗的效果，总共有40个病人参予了一项试验（NCT04251767）：随机接受标准治疗和口服5单位（U）冲洗微生物菌（Washed microbiota suspension）悬浮液或同样颜色的悬浮液。试验主要评估终点是比较重度肺炎（如呼吸衰竭）改善为一般肺炎的患者数目。试验将于4月2日结束。

**8.**免疫调节剂沙利度胺

目前有两个免疫调节剂沙利度胺（thalidomide）在治疗COVID-19病毒肺炎的有效和安全性的2期试验注册。在一个40个病人参与的试验中，病人随机接受沙利度胺/低剂量激素或安慰剂（NCT04273581）；在另外一个100个病人参与的2期试验中，病人随机接受沙利度胺或安慰剂（NCT04273529）。两个试验均采用四盲（病人，医生，研究员和结果评估员）实验设计。主要终点是临床改善时间（TTCI）。实验将在今年4-5月结束。

**9.**其他

检查点抑制剂（anti-PD1）二期试验（N=120）（NCT04268537）、羟氯喹（Hydroxychloarquine）三期试验（N=30）（NCT04261517）和Bromhexine Hydrochloride对照试验（NCT04273763）（N=60）也在开展中。

结束语

总体说来，中国新药审批在短短的4-6周里批准了33个新药临床试验申请，这反映出中国政府对消灭新冠状病毒肺炎的紧迫感，同时反映出中国一线临床工作者在推动新药研究上的努力和决心。网上一些“专家”常常给出自己的建议和爆料“重磅”实验结果。

首先这些“专家“的”先见之明“都已经进入临床试验了，只是大部分正在进行中的试验会在5月初结束。我们需要的是耐心。

其次，大部分随机对照试验并没采用双盲措施。原则上讲，即便是开放性试验，试验数据也需要按照双盲试验的原则，尽量避免不必要的不定期的数据分析，以保证试验的完整性。所以，希望大家对网上盛传的某些“专家”的治疗建议或“重大突破”的实验结果都保持冷静态度。

1.Tchesnokov EP, et al., Virus 2019 Apr; 11(4): 326

2.Agostini ML, et al., mBio 2018 Mar-Apr; 9(2): e00221-18

3.Leneva IA, et al. Antiviral Research 2009; 81(2):132

4.Calfee DP, et al., Drugs 1998;56:537

5.Kaletra label, FDA access data 2000

6.Prezcobix label, FDA access data 2016

7.Matkovic Z, et al. Respiration 2012;84:17

8.Harrell CR, et al. Stem Cells International 2019, 423673

作者介绍

余坚，男，博士，现任拜耳（Bayer）药业全球医学事务资深肿瘤医生医学主任，负责靶向和免疫抗癌产品在治疗实质性肿瘤方面的医学策略和临床拓展。