老问题：唯证伪主义如何证伪？_风闻

又拿唯证伪主义来黑中医，其实知乎上老早老早就有人质疑过马克思主义如何证伪？当时就有人反问过唯证伪主义如何证伪？

譬如一个特称论点，某些昆虫是节肢动物，如何证伪？你找千种万种不是节肢动物的昆虫出来，不能证明此观点错误，而找到任何一种是节肢动物的昆虫出来，马上就能证实。

这样算不算是证伪了唯证伪主义？可以按唯证伪主义的要求去推翻唯证伪主义吗？

其实证伪一个全称论点后并不能彻底推翻这个全称论点，它随时可以改成一个特称论点继续存在，譬如NTRK基因靶向抗癌药，在有NTRK基因融合靶点的各种癌症患者身上做实验（至于为何要找多种患者？因为单一癌症患者有这个基因的人在1%或以下，根本凑不齐1000人），响应率75%，也就是25%不响应完全无效，然后能证伪NTRK基因靶向药吗？

（其实这75%响应的里面能一直响应到痊愈的有多少新闻都不公开呢。也就是不公布相对于对照组来说，好转率差异值是大于5%多少？对照组的好转率是多少？要知道口服安慰剂和注射安慰剂的好转率并不保证都是相同的33%，理论上注射型的安慰剂会比口服型的安慰效果更强，双盲实验只要好转率超过5%都算通过。）

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另外，所谓研究清楚一个药物的全部副作用，否则不能上架，按此逻辑所有药物都不能上架，因为做过千人实验只能发现千分之1发生率的副作用；做过万人实验只能发现万分之1发生率的副作用，要搞清楚所有副作用必须做50亿人级覆盖全球个人中所有民族的，经济上就是压根不可能的事情。

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还有，就算是国外做过双盲实验的抗生素，已经没有早期的青霉素杂质问题，工艺全部革新……然后我国对其仿制，依然不能保证安全性是一样的，因为工艺并不是分子式，不会写在专利里公开，我国对其仿制过程中是自己摸索工艺细节的，好的针对原研药做过一致性实验，差的都没针对原研药做过一致性试验，因为2015年之前还允许对仿制药进行二次仿制（甚至更多次仿制），然后就是针对仿制药做一致性试验，这样纯度就是80%的80%就64%了，每仿制一次纯度下降20%，因此三次、四次仿制药更加离谱。

289目录里的仿制药，和原研药做过一致性平价的仿制药就5.88%。

289种仿制药年底前应完成一致性评价，目前仅5.88%产品“过关”

https://baijiahao.baidu.com/s?id=1611272843689570197&wfr=spider&for=pc

上面这条新闻我以前一直以为是已经完成了5.88%的仿制药和原研药相比的一致性评估（纯度到80%），

而今天无意中搜索到另一套2018年12月份的旧新闻，【仿制药一致性评价启动率仅44.3】

289目录中的品种在所有化药中所占比例只有约6%，不会对用药造成影响，延期没有任何意义。但是，由于能够承担BE试验的机构少，有的企业可能七八个月都排不上队，还有一些则因为没有参比制剂，一致性评价工作暂时无法开展，这些特殊情况是客观原因造成的，应该特殊考虑，予以延期。

https://baijiahao.baidu.com/s?id=1618856668219817789&wfr=spider&for=pc

粗算一下，所有化学仿制药里的6%的仿制药有5.88%在2018年年底完成了一致性检验，那么真正完成一致性检验的化学药仿制药可能才0.3528%？到2018年底其实还有55.7%的仿制药连启动一致性评价的计划都没有？

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至于什么化学药副作用，剂量都清楚，参考上面的论述，以及丁香园这个帖子

https://e.dxy.cn/wisdom/front/zhihuihao/5681

有人问：

买了个丁香园《抗菌药物》的公开课，里面老师提到了一个足以给所有医生敲响警钟、重视用药原则的病例。抛出病史和大家讨论一下。

病历重现：患者，男性，胆囊炎术后出现发热，医生予以头孢拉定 6 g qd 治疗一周，患者出现休克，肾功能损害，最终死亡。

争论焦点：是否因为抗菌药物使用不规范，导致了严重毒性反应。是哪里不规范呢？药物的选择？给药方式？药物的副作用？

然后有人回答：

（……省略讲解毒性药理的一部分，就把最后一部分复制出来……）

因为我们医院使用的是国产头孢哌酮舒巴坦，与进口相比容易发生水解，所以药效也远远不如进口的好，在临床上我给医生的建议是 q8 h 给药而不是说明书中的 q12 h 给药。因为我国药品说明书是照搬国外的说明书来的，没有进行过自己的临床试验。

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（其实是现在果壳和知乎上看到类似说法，但是一下子找不到论据链接才临时去搜索的……）因此，化学药一样分生产方式、生产工艺，在原厂工艺不清楚，甚至一致性检验都不见得完成过的情况下，仿制药纯度相当于原厂多少并没有写入说明书告诉用户。

所以化学药不分天然土地类的产地，但是分原料工艺差异啊。

说明书是照抄原厂的，多的那20%甚至更多杂质有啥新副作用？按原厂剂量用会不会死？不见得就做过临床试验，只能凭医生经验来，老医生的经验未必及时更新到说明书里（除非短时间内媒体大量跟进）……

所谓西药都知道啥分子式，啥副作用，该用多少剂量，前提是患者有钱到生病只吃进口原研药，且那个原研药已经上市几十年，副作用真的都清楚了，然后国内药厂仿制后没发现新的副作用（因为仿制完成后未必还及时更新外国人新发现的副作用，这观点也是在知乎看到的）。

并不是说写了那些副作用就只有那些副作用了，不考虑原研药未发现的副作用，仿制药因为工艺不同出现的新副作用也是不清楚的，按照只要发现个新的副作用就必须全部下架，有不清楚的成分没做过临床试验就必须下架，怕是我国化学仿制药也得下架个九成多。然后穷人或许就无药可用了……

所以，如果要严格规范和审查副作用时，化学仿制药也是一样面临严查的问题的。

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【其实中药医书又没有禁止后代医者去统计和登记副作用，日本汉方药就有统计副作用的。

wenku.baidu.com/view/ae27405ba5e9856a56126091.html

里面也介绍了1996年日本专家的论文上显示小柴胡汤引发间质性肺炎几率是2万5千分之1，干扰素是500分之1，也是有小柴胡汤副作用比干扰素轻的说法。但奇怪的是20年后小柴胡汤的副作用发生率增加了225%，而干扰素则下降了快50%，尽管前者还是比后者低85%……

但是和化学药一样，建立严格副作用统计审查系统必然会让社会成本上升，不是容易的事情。要杂质统计副作用一起统计，并不是说只有中成药有未知杂质副作用，仿制药就没有了。】

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（另外，搜了搜，美国历史上1964到1975年还真的评估过市场上4000种化学药品的80%的药效，淘汰了其中的40%，即整体的32%，http://dy.163.com/v2/article/detail/E0G65B470514PK2L.html

而现在美国如2015年，平均一年也就完成45种新药的双盲实验后的上市审批，http://www.biotech.org.cn/information/140036，而那时候等于13年里1年能完成585种新药的有效性审批~~

我在果壳上看到的说法就是没有双盲实验，因为链霉素发明后才出现双盲实验，并且写入法律可能是1962年以后的事情了，所以当时就是有历史统计依据就可以豁免……网易那个帖子就看不出来有说他们那些专家组的论证是补做双盲实验的

从1962或1975年以后到现在，按2015年平均45种药的研发速度来算，可能有1980到2565种药物发明出来吧？所以，是否真的把所有原研药里没有经过3期双盲实验的药，全部替换掉了还是存疑的。

其实，化学药里的原研药，有些也是没做过双盲实验的……譬如，譬如，譬如治疗肺结核的链霉素~~

以前看知乎一些人的科普，甚至果壳一个经常和中医黑抬杠的人，都说链霉素是第一个进行双盲实验的药物，之后学术界才逐渐开始游说国会搞双盲实验验证药效，我也这么以为的~~上面也这么写的，今天复查了一下，链霉素并没做过千人级双盲实验过啊：

https://wenku.baidu.com/view/f6dc03a87e192279168884868762caaedc33ba68.html

当时只照了107个患者，一组注射链霉素，另一组卧床休息，半年后实验组用X光发现51%好转，7%死亡；对照组8%好转，27%死亡；5年后，实验组42%存活，对照组33%存活，存活率差异9%，为什么会这样，因为88%的实验者在使用链霉素半年后发生了耐药性变异，不过存活者中，实验组的肺部病情恶化更慢一些。

这个对照实验做完已经1953年了。双盲实验的出现时间应该更晚才对。

更有意思的是，链霉素发明人是沙茨，他是个退伍士兵，因为背部受伤而只能离开前线去上大学……他在战地时期就是空军医疗支队的医护兵，搜集了100多种细菌样本让他的导师帮助分析能否对抗肺结核杆菌。

正式去上学后，他导师一开始不愿意研究肺结核杆菌，怕被传染（尽管有别人送给了他导师肺结核杆菌样品）；然后他主动说愿意自己承担风险，挨个做测试，用了4个月时间，最后发现一个女同学送给他的鸡咽喉上提取的放线菌样本分泌的物质可以对付肺结核杆菌，因而发明出来了。

然后他导师瓦克斯曼就骗他签署一份协议，把放线菌的分泌物专利捐献给母校，白送，以资助母校的科技研究……但自己又和学校签署一份协议，说是把八成专利权捐献给母校，自己拿两成专利费。还拿了诺贝尔奖！

最后沙茨得知真相后和瓦克斯曼打官司，终于胜诉，夺回了7%专利权，然后把3%给了其他实验室工作人员，不知道是不是送细菌样本的女同学和另一个负责检查的女同学？不过他老婆是高农业研究的。

https://new.qq.com/omn/20190418/20190418A0OM3X.html

瓦克斯曼为了挽回名誉好像又多捐了5%专利权出去。

后来链霉素疗法又被改进，拿去和异烟肼等其他药物联合使用，搞多靶点治疗了。总之链霉素开起来只是百人级小样本随机对照实验的开端，但并不是千人级随机双盲对照实验的开端。

哪有什么1948年就开始的千人级双盲实验啊……不过具体哪个药物是第一个搞双盲实验并从此后写入法律的，现在依然不清楚……希望有立场中立的同学能去搜索一下……）

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（不过发这些并不是说我支持中药注射液，总觉得绕开肠胃给药的过滤方式直接注射，比做成胶囊绕开胃还要激进，血药浓度高峰到来更快，血药浓度持续时间更短，更激进……

当然，如果厂家像青蒿素一样都已经精确到某个具体分子式了，那在研究出过敏针后，经过有尝试药志愿者……甚至死刑犯的过敏率和过敏症状实验后，也可以用……此时就相当于一种西药了……）