深圳原创大分子新药诞生记

“你们的成果什么时候能出来？”这些年来，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称深圳先进院）院长樊建平每次见到万晓春总不忘问这句话。

这样的见面“问候”于不久前被终结。历时十多年，万晓春团队终于研发出一款原创大分子新药——AS1501，适用于病毒性、自身免疫性和药物性肝炎等引发的肝损伤、肝衰竭。

万晓春是深圳先进院生物医药与技术研究所副所长，自加入深圳先进院以来，他一直埋头研发新药。“我们也很着急，但新药的研发周期一般都要8～12年，只能全力做好每一步工作。”日前，万晓春在接受《中国科学报》采访时说，“AS1501前两个字母是‘爱深’的首字母，代表这是一款在深圳研制的新药。”

专注新药研发数十年

日前，国家药品监管局发布的《2018年度药品审评报告》指出，2018年药审中心受理国产1类创新药注册申请448件，涉及品种222个。其中，受理临床申请403件（涉及198个品种），上市申请45件（涉及24个品种）。

“2001～2018年，18年的时间内中国批复了32款原创新药，平均每年仅批复1.78款新药。”万晓春在梳理数据时发现，受限于多方面因素，我国新药研发的速度有点慢。

《自然》曾报道过，新药研发的平均成本约为26亿美元，大约耗费10年时间，其中包括了漫长的研发阶段、三期临床试验以及注册审批的过程。最终能够通过这些考验并成功上市的新药，仅有不到1/10。

回国前，万晓春在国外科研单位和大型制药公司从事抗体药物研究工作20多年，主要从事治疗型抗体药物的研发和自身免疫性疾病的研究。近年来，国内科研人员有感于，中国还是以仿制药研发为主，新药研发因为需要大量资金和通过严格的审批环节，让研发人员很难看到希望。

“但是新药研发还是需要有人去做。”为此，万晓春决定从事新药研发，并参与组建新一代单抗药物创新团队。

万晓春有20多年单抗药物研究经验，也是纯人源单抗专利技术发明人。他告诉记者，目前，单抗药物被广泛应用于癌症的诊断和治疗，其中纯人源单抗因其安全性等优点已成为国际单抗药物发展的主流趋势。

当前，进口单抗药物占据了国内市场90%以上的份额，而国产单抗药物种类少、人源化程度低，以仿制药为主，在质量和产量方面与进口单抗药物有明显差距。尽管仿制药门槛低、失败少、短平快，但万晓春认为原始创新需要从零开始，这比从1到100的仿制药更有挑战性。

治疗肿瘤的意外发现

都说十年磨一剑，但又有多少人能花费十年甚至更长时间做一件事情呢？“贵在坚持。”这是万晓春的体会，“既然决定做原创大分子新药，我就没有想过放弃。”

“AS1501是全球首个肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体阻断剂药物。”万晓春向记者解释道，“这个中文名字有点拗口，但要澄清一下这款药不是用于治疗肿瘤的药物。”

万晓春团队通过研究发现，肝炎造成大规模肝细胞死亡，其中存在5个死亡受体，“我们要做的就是关上死亡开关，让肝细胞不死。”他进一步介绍道，AS1501与细胞膜表面的死亡受体5（Death Receptor 5，DR5）竞争结合TRAIL，从而阻断TRAIL与细胞膜表面的DR5结合产生细胞凋亡，起到保护肝细胞、抵抗肝细胞凋亡的作用。

与市面上已有的肝病用药相比，AS1501在病因治疗基础上，同时关注宿主免疫反应所造成的器官损伤，阻断细胞死亡，从而有效阻止肝损伤、肝衰竭。

“我们发掘的这个药物靶点此前曾被用于治疗肿瘤，但均以失败而告终，却意外发现其对肝病的治疗很有效果。”万晓春告诉记者，“肿瘤发病的机理非常复杂，存在很多的靶点，单一的靶向药物很难产生明显效果。”

“这是一个黄金靶点。”万晓春团队通过研究发现AS1501作为细胞凋亡阻断剂不仅针对肝衰竭，而且对心梗、心肌缺血再灌注损伤、脑中风、慢性阻塞性肺病、脓毒症、老年痴呆等也有很好的效果，有待进一步验证，未来有望推向临床应用。

创新成果在深圳落地

在万晓春团队专注新药研发的同时，深圳先进院依托其团队孵化了深圳市中科艾深医药有限公司（以下简称中科艾深），执行团队新药的审批和上市流程。万晓春指出：“成立公司也是深圳先进院产学研布局的前瞻考虑。”

据世界卫生组织估计，每年由于各种类型的肝炎导致的死亡人数大约为140万至150万，在各种疾病中居第七位。世界卫生组织给出警告，肝炎将很快超过艾滋病成为人类第六大健康杀手。当前，我国已经成为全球为慢性肝炎、肝硬化和肝癌付出治疗成本最高的国家。

鉴于国内肝病患者基数庞大，在2013年中科艾深成立之初，万晓春曾给出保守估计，中科艾深未来将带动深圳生物制药产业上百亿元的市场。目前，AS1501已获得临床试验默示许可，并获得国家“十三五”重大新药创制研发支持、广东省重大新药创制研发支持、深圳市技术攻关项目资助等。

“近40年来，深圳没有一款真正意义上自主创新的大分子新药，我们开发的新药AS1501从头到尾都是‘made in深圳（深圳制造）’。”万晓春说，“中科艾深不仅在深圳研发了第一款自主知识产权纯人源单抗原创新药，还将建立深圳单抗新药生产基地，培育具有核心竞争力的产业群，提升深圳单抗新药创制核心竞争力。”

万晓春团队在研发新药的这条路上走得并不容易。“我们的资金有限，很多实验都在捉襟见肘的情况下开展，最终还是坚持下来了。”他透露，未来，新一代单抗药物创新团队还将继续以单抗药物研发为主线，并就纯人源单抗药物的剂型改造、功效评估、联合用药等进行全方位、多层次的研究，填补国内尖端生物制药的空白，提高我国单抗药物研发的自主创新能力，增强我国医药产业的竞争力。