“灵长类细胞解码计划”探寻生命真相

“生命科学到了全新的阶段，应改变基于啮齿类动物研究的现状。”近日，以“灵长类细胞解码”为主题的香山科学会议第S51次学术讨论会在上海召开，中科院院士季维智表示，通过对包括人类以及非人灵长类动物的细胞解码计划，可以使得生命科学离生命真相更近一步。“利用新的单细胞多组学技术、开展灵长类细胞多组学的多学科交叉研究，有利于我们深入了解人类本身，为解决相关疾病问题提供理论基础和靶点。”中科院院士陈润生如是说。

新技术让人类从“线性认知”走进“3D、5G时代”

人类基因组计划破解了人类23条染色体上DNA的序列密码后，人们认为解码后将“破译”生命谜题，但在获得了22000个功能基因之后，基因的表达调控以及基因间的相互作用却向人类展现了更浩瀚的未知。

“带有同样DNA的人体细胞为什么‘命运’‘职责’皆不同？”单细胞基因组学奠基人、北京大学生物医学前沿创新中心主任谢晓亮表示，生命组成的最小单位——细胞，存在“千胞千面”的现象，依靠“线性”认知基因组序列密码无法解释，不仅需要从基因立体构象的3D视角理解基因的表达，还需要实时在线探查“单细胞事件”的动态。

在空间维度，通过高分辨率和高精准度的单细胞基因测序技术，谢晓亮团队研究单个二倍体人细胞的高分辨率三维基因组结构。他们观察到：直线距离很远的基因在某一类细胞的三维结构里很可能“比邻”，而在另一类细胞中又可能很远。进一步研究表明，3D距离而非序列距离的远近可能决定基因间的关联亲密度。

在时间维度，他们发现单个细胞里，基因的表达有“作息”，每个基因的“上班时间”的不同。“它们（活动力）的涨落不会是相互独立的，那又有什么关系呢？”谢晓亮说，细胞内部通过转录因子的结合和甲基化修饰等调控手段决定基因的表达，如同一个信息网络。因此基因组功能解码需要寻找基因间的社会关系，类似于5G网络。

谢晓亮认为，转录因子是探寻这张超复杂网络的关键点。“人体中，1000个转录因子控制着22000个基因的表达，几个转录因子的组合犹如一串密钥打开或关闭一个特定的基因。”谢晓亮说，传统的技术在细菌细胞里可以观测到转录因子像一把钥匙一样开启和关闭几个基因，而其实验室最新的技术可以重现转录因子是如何像钥匙串一样调控网络中的基因模块，并研究转录因子的协同性、相关性，和共定位。新的单细胞基因组数据，不仅可以对细胞进行分类，而且了解不同类型的细胞是如何行使职能，从而实现人类基因组的功能解读。

单细胞技术，绘出深层生命图景

人体全部40万亿个细胞的起始原点是一个受精卵细胞，毋庸置疑，与这个细胞相关的事件是所有细胞事件中最重要的。

1变2、2变4……直到胚胎着床，在起始阶段，其中的每个细胞都与众不同。“早期发育与疾病发生密切相关，把发育问题解释清楚，很多疾病问题会解释清楚。”季维智说。

如果能够了解初期的每个细胞内发生了什么，将离生命发生的真相越来越近。北京大学生命科学学院教授汤富酬表示，通过研究人早期胚胎19—21周的主要器官的单细胞转录组数据，目前已经获得了数十万个单细胞的转录组数据，将会描绘有时序、高精度、显示发育进程的单细胞图谱。神经系统、造血干细胞等领域的细胞解码也备受关注。在神经系统方面，神经环路如何构建、不同类型神经细胞的功能特征与数量组成如何将有望找到答案。中科院生物物理所王晓群研究员认为，“单细胞技术为神经科学研究带来崭新视角与空间”。

中国科学院院士张旭说：“单细胞技术能够帮助建立以细胞及其基因表达为内容的情感与记忆神经网络图谱，从基因表达水平来鉴定脑区及其核团中神经细胞的亚型。”也就是说，通过寻找一个神经元细胞的前世今生，不仅可以细分它的类型，也有可能将其与复杂的情绪和记忆关联、对应。中科院院士强伯勤认为：“一方面要用好现有的技术，另一方面要发展新的技术，如何将数据和解决临床问题联系起来，是我们要重视的问题。”中科院院士蒲慕明强调，科学问题为引领，依托技术以及数据分析等来解决这些问题是关键。中科院院士周琪也表示，拥有国际领先的技术并以解决科学问题为目标，聚集一批以需求为导向的科学问题并开展研究，是努力方向。

而以单细胞技术对造血干细胞进行图谱构建，是最接近临床应用的领域。通过单细胞技术对造血干细胞移植前后细胞成分的精确分析，有望进一步提高移植效果，拓展治疗范围。“利用单细胞转录组测序技术，对造血干祖细胞的谱系分化以及异质性研究发展迅速。”中国医学科学院血液学研究所教授程涛表示，人血细胞分子图谱的构建将为解决现代医学无法早期诊断及治愈的疾病，提供新策略。