阿尔茨海默新药背后的中国商人_风闻

来源：商业人物（ID：biz-leaders）

作者：于静、严月茹

阿尔茨海默症是医疗界最难治愈的疾病之一，任何微小的进步都会给患者家庭带来无限希望。新药如此重要，市场对上海药物研究所和绿谷制药公司共同研发的“九期一”充满希望和审慎。

11月2日，国家药监局官网发布消息，有条件批准甘露特纳胶囊（商品名“九期一”，代号GV-）的上市注册申请。该药品由中国海洋大学、上海药物研究所和上海绿谷制药历时22年共同研制、开发，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默症，改善患者认知功能。

阿尔茨海默，又称老年痴呆。疾病发现100年以来，仅存在5款收效甚微的药物，自2002年以来，辉瑞、罗氏、礼来、默沙东及强生等全球顶尖药企纷纷折戟这一领域，320多个临床研究药物宣告失败。

根据《世界阿尔茨海默报告》，2018年，全球有近5000万阿尔茨海默患者。我国是世界上患者人数最多的国家，约有1000万人。

“九期一”出现，填补了该疾病17年无新药上市的空白。

01

公开信息显示，绿谷制药是中科院上海药物研究所与上海绿谷集团（以下简称“绿谷”）共同成立的、从事药品研发、生产的制药企业。

绿谷董事长名叫吕松涛。“商业人物”爬梳资料发现，吕松涛与保健品大佬史玉柱有交集；他还曾参与过行贿；公司推出的“抗癌产品”还涉嫌虚假宣传。

吕松涛1965年出生于安徽省淮北市，1983年考入东北工学院（东北大学），成为工程管理系一名本科生，后来，他又读了社会科学系研究生。90年代他开始经商。据他回忆，预感到时代即将发生巨变，在国企短暂工作一段时间后，他带着妻子到珠海创业，“炒地、买股票，邓大人一南巡，我们就挣了很多钱。”①

在珠海，吕松涛与在这里做生意的史玉柱产生交集。史玉柱出生于距离吕松涛老家不远的蚌埠市，比他大三岁，1991年到珠海注册成立巨人公司。

1996年底到1997年初，巨人资金告急，吕松涛向其伸出援手。“我找他借钱的时候，我就一点没客气”，史玉柱接受中央电视台《财富故事会》采访时说，“我在珠海情况很好的时候，我曾经借给他500万，当时他也还了，后来我就找他借50万。”②

靠着吕松涛借出的50万元，史玉柱重新启动保健品脑白金项目。也是靠着保健品项目的成功，史玉柱还掉巨人危机欠下的巨额债务。史玉柱复出后使用的“会议营销”方式，也是从吕松涛那里学来，《沉浮史玉柱》一书称，会议营销是厂家通过召集消费者开会，从而促进销售的行为，通过会议营销，绿谷集团的销售额从2000年的1个亿增长到2004年的近10亿。③

一次濒死经历中，也有吕松涛的身影。史玉柱2001年接受羊城晚报采访时称，“在1999年9月，在安徽黄山附近，我开着丰田吉普，车上有上海绿谷集团老总吕松涛，车子以120公里的时速前进时，摔入了7米深的山谷，但是，我又一次奇迹般地活下来了。”④

02

1994年7月，吕松涛将公司迁到上海，与珠海一位朋友合资成立一家公司。

吕松涛称，“我自以为能力无边，一切以资金的积累为目的，先收购了一家欠债两亿元的公司，由此开始东借西挪，公司迅速膨胀，项目涉及房产、制药、食品、计算机等，形成资产五亿元规模的公司，但其中百分之八十以上为负债。由于朋友南方出事，上海的资金链突然断裂，二十多家金融机构索债，曾一天内有十三张传票，非金融机构甚至到家里讨债。”⑤

这次失败之后，吕松涛在1997年注册成立绿谷，先后发布三代所谓的抗癌产品：中华灵芝宝、双灵固本散和绿谷灵芝宝。曾在巨人担任企划部部长的宋军，是史玉柱的发小和同学。1995年，他带着史玉柱给他的40万元现金离开，到北京成立九汉天成公司，销售“中华灵芝宝”。⑥

当时黄金价格不过每克90元，中华灵芝宝卖到了每克80元。2005年《中国青年报》报道，“由绿谷投资生产的一个灵芝中成药品牌，就创下了年销售额8亿元的奇迹，也成为第一个进驻上海张江高科技工业园区‘中华药谷’的国内民营企业。”⑦

“为获取利益无所不用其极，野蛮竞争，不择手段”，吕松涛纪念南怀瑾先生的“忏悔”文章中回忆，“我感到出事是早晚的事。”⑧

2002年，《南方周末》称，“中华灵芝宝”涉嫌虚假宣传，将保健药品宣传为抗癌新药，误导消费者，为了尽快获得批文，吕松涛曾参与行贿官员，“送钱的目的是加快办理‘中华灵芝宝’、‘灵芝片’、‘灵芝胶囊’等5种药的批文。”⑨

2008年，中央电视台《每周质量报告》进一步“揭秘‘绿谷’骗局”，称其“在没有审批的情况下擅自发布产品广告，进行虚假宣传。”上海市食品药品监督管理局稽查大队孟琪瑛对央视说：“他宣传对白血病细胞株抑杀率力为94.6%，都快到100%了，你想作为一个患者的话，他肯定是想去尝试一下。”⑩

“数百家媒体聚焦绿谷，全国各相关主管部门开始对绿谷严查。我的第三次创业降至冰点，整个公司人去楼空，一个相当规模的公司又一次归零。”吕松涛回忆。⑪

这次失败之后，中科院上海药物研究所丁健找到吕松涛，向其引荐了从事阿尔茨海默新药研发的耿美玉。

03

耿美玉是“九期一”的主要发明人。1997年，她从东京大学毕业回国，开始了她在多个报道中描述的，长达22年的GV-971研发工作。

​她先来到中国海洋大学，并在那里从海藻中提取出了GV-971。2006年，耿美玉离开中国海洋大学，来到中科院上海药物研究所，继续她的研究。2009年，绿谷制药和耿美玉正式携手，共同研发“九期一”。

2018年9月，耿美玉在《Cell Research》上发表了有关GV-971的小鼠实验论文，试图揭示肠道菌群失调和阿尔茨海默症（AD）神经炎症之间的关系。即通过调节肠胃，治疗AD。根据“绿谷制药”官网有关“九期一”的介绍，《Cell Research》上发表的论文是其“学术研究”一栏唯一的论文，并“对AD治疗方案具有重大的意义”。

耿美玉的理念是，“九期一”并非是“头痛医头，脚痛医脚”，“我们发现，肠道菌群失衡之后，导致机体的炎症，然后就跑到大脑中去，导致大脑的炎症”。⑫

《中国科学报》报道了有关这篇论文的内容，文中提到了美国华盛顿大学圣路易斯医学院霍尔茨曼的评价，他认为，GV-971的作用机制阐述，毫无疑问为深度理解靶向肠道菌群作为治疗AD新策略提供了重要的概念支持。⑬

但是这篇论文现在遭到了质疑。

PubPeer是美国知名打假网站，鼓励科研人员匿名对已发表的论文进行评论。“商业人物”在PubPeer搜索时发现，耿美玉有五篇论文遭批，其中便包括这篇“小鼠实验”论文。质疑声出现在“九期一”获得上市批准不久，之后也有其他学者加入。

PubPeer上有人指出，耿美玉参与的论文里，出现了疑似“一图多用”的情况。有学者对不同实验组的图像做了对比研究，发现高度重合。

来自PubPeer评论：图像对比结果

五篇论文里，有三篇的通讯作者为耿美玉。通讯作者一般为课题总负责人，负责与编辑部的一切通信联系并接受读者咨询。论文需要修改时，通讯作者要做出回应。除了与“九期一”有关的小鼠实验，其余四篇内容有关抗肿瘤，也都被指疑似“一图多用”。

“商业人物”发现，有一篇受到质疑的论文，得到了其通讯作者谢作权的回应。谢作权是耿美玉的同事，中科院上海药物研究所的副研究员。

11月6日，谢作权在PubPeer上进行回复到，“我们刚刚注意到，这些错误是第一作者在原稿中准备图片时不小心犯的。我们有照片拍摄时所有的原始资料。我们已经把这些证据提供给了期刊编辑来修正。我们绝对不可能伪造或者‘编造’实验数据来误导评审和读者。但是对于我们的疏忽，我们还是很抱歉，并诚挚地为带来的麻烦道歉”。

谢作权的回应

一位指出错误的人回复到，“一次是错误。多次在多张图中出现就是一种模式。你在暗示错误的图片造假行为是一种常规的操作，或者是一种不恰当的疏忽。”但也有人表示，“感谢作者的回复，期待期刊的结论”。

目前，“九期一”是“有条件”上市状态，耿美玉称原因是“九期一”并没提交完有关“大鼠长期致癌性实验”的正式报告。根据《科技日报》的报道，虽然未提交正式报告，耿美玉表示实验已经完成。国家药监局考虑到患者群体的庞大，因此允许优先审批上市，但要在3个月内补交正式报告。

国家药品监督局官网截图

争议的另一个焦点，是“九期一”在病人身上的临床试验结果。

根据报道，研发团队耗时四年完成第3期临床试验，对818名病人进行了为期36周的服药观察，结果表明“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默症患者认知功能障碍。与安慰剂组相比，病人的认知功能改善显著，认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分（p< 0.0001）。

权威学术期刊《Science》在其官网上，表达了对“九期一”的“希望和谨慎” ⑭。文章提到的其他学者疑虑，主要来自两方面：一是无法确定通过认知测试得到的结果是否具有临床意义，二是对于像阿尔茨海默症这样的疾病而言，36周的时间对于观察中长期的影响来说太短暂。

中国药监局对“九期一”有条件批准上市，也是谨慎态度。“长期安全性和有效性”，通俗讲，该药还需要更多的研究证实其安全并有疗效。

注释：

①：吕松涛，《绿谷基因——二十年“生”与“命”的探索》，绿谷制药，2017年。

②：《史玉柱：游戏征途》，中央电视台财富故事会，2005年12月26日。

③：朱瑛石，《沉浮史玉柱》，当代中国出版社，2006年6月。

④：李浩明，《史玉柱还债之时道沧桑》，羊城晚报，2001年2月13日。

⑤⑧⑪：吕松涛，《让生命破壳而出－－迟到的忏悔》，点灯的人，2012年12月。

⑥：袁旻,《“沙漠疯子”和他的月亮湖》,环球人物，2011年5月。

⑦：黄勇，《吕松涛：对永远创业的人来说，守业意味着耻辱》，中国青年报，2005年。

⑨：东白，张文章，《“中华灵芝宝”还要骗多久？》，南方周末，2002年。

⑩：《揭秘“绿谷”骗局》，每周质量报告，CCTV.com，2008年1月。

⑫：杨帆、陈斯斯，中国原创新药GV-971:22年研制之路的偶然与必然》，澎湃新闻，2019年11月。

⑬：黄辛、朱泰来，《中国原创新药如何治疗阿尔茨海默氏症——科学家揭示其作用机理》，中国科学报，2019年9月。

⑭: Kelly Servick, Dennis Normile, Alzheimer’s expertsgreet China’s surprise approval of a drug for brain disease with hope andcaution, Science,2019.11

其他参考资料：

①：黄海华、俞陶然，中国方案”填补17年无阿尔茨海默病新药空白，解放日报，2019年11月。

②：姜泓冰，《治疗阿尔茨海默病，中国新药获批上市》，人民日报，2019年11月。

③：崔爽、王春，《我国原创阿尔茨海默病新药有条件获准上市》，科技日报，2019年11月。

④：杨帆、陈斯斯，《耿美玉谈“九期一”有条件批准：患者数量庞大优先审批上市》，澎湃新闻，2019年11月