中国科学家首次合作揭秘胃肠道间质瘤恶性进展新机制_风闻

上观新闻  2019-10-22

人类的恶性肿瘤依据病理学分为癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等类型，每一类型肿瘤都有其特定的癌症基因。解放日报·上观新闻记者获悉，中国科学院上海营养与健康研究所-长征医院联合转化医学中心王跃祥研究员带领其研究团队，在国际上首次解析了胃肠道间质瘤恶性进展的新机制，鉴定出位于22号染色体的主要抑癌基因，解析了DEPDC5抑癌基因的失活是间质瘤恶性进展的重要分子机制，提供了区分间质瘤恶性程度的分子标记物，为间质瘤的精准治疗提供了实验依据。该转化医学研究成果于2019年10月22日在国际学术期刊《美国科学院院刊》在线发表。

“20年前就有人推测间质瘤22号染色体存在抑瘤基因，今天终于找到了！”王跃祥说。

16.4%的胃肠道间质瘤患者DEPDC5蛋白失活，促进了间质瘤的恶性进展

胃肠道间质瘤是最常见的肉瘤，它的主要癌症基因是一个名为KIT的癌基因，但早期间质瘤已经含有KIT基因的突变, 提示从早期间质瘤进展为晚期使人致死的间质瘤需要KIT癌基因以外的分子机制。因此系统解析早期间质瘤进展为晚期间质瘤的分子机制对晚期间质瘤的治疗和有效预防、延缓间质瘤的进展意义重大，但间质瘤独特的生物学特性制约了癌症相关驱动基因的研究。在国际上自间质瘤中细胞遗传学改变被发现后，其遗传学变化背后的生物学意义和医学意义却未见报道。

中科院上海营养与健康研究所博士研究生庞裕智、谢飞飞等在王跃祥研究员指导下，在优化新型驱动基因发现的基础上，通过进一步整合肿瘤驱动基因功能、分子机制和干预策略的研究方法，从生物学角度，建立了一套胃肠道间质瘤驱动基因的研究体系。首次发现了间质瘤中位于22号染色体的新型抑癌基因DEPDC5，证明其编码蛋白DEPDC5能抑制间质瘤细胞增殖和生长。这个蛋白正常发挥功能时，可以阻止间质瘤的生长。不幸的是，16.4%的胃肠道间质瘤患者中这一蛋白由于其编码基因突变而处于失活状态，并且间质瘤恶性程度越高，该蛋白表达量越低。一系列体外、体内实验表明，DEPDC5蛋白的失活会促进间质瘤的恶性进展。“早期间质瘤体积小，生长能力有限，原因之一是DEPDC5起抑癌功能，一旦DEPDC5失活，间质瘤増殖能力变强，恶性进展。”王跃祥介绍。

与DEPDC5蛋白类似功能的药物，和目前的靶向药物联用产生了1+1>2的效果

目前在临床工作中，治疗胃肠道间质瘤的一线药物是靶向作用于其癌基因KIT的格列卫 (术名:伊马替尼)，格列卫显著延长了晚期间质瘤患者的生存期，但在临床经常发现格列卫对间质瘤的治疗效果存在个体差异，并且其背后的分子机制并未被解析。

王跃祥团队经过大量的研究工作，发现DEPDC5蛋白的失活会降低格列卫对间质瘤的治疗效果。为了让格列卫对DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的疗效，团队还进一步探究了这一蛋白的作用机理。并发现，另一种药物依维莫司具有和DEPDC5蛋白类似的功能，且能够弥补DEPDC5蛋白失活的缺陷。药理学实验表明，联用依维莫司和格列卫对间质瘤的抑制具有显著的协同作用，即能产生1+1>2的效果。依维莫司可以恢复格列卫对DEPDC5失活的间质瘤患者的疗效，提示DEPDC5缺陷的间质瘤患者应联合使用mTOR抑制剂（如依维莫司）和格列卫等靶向药，这或许将对未来的临床应用实践，具有重要价值的指导意义。