诺奖官方权威解读：为什么生理奖授予研究细胞感氧机制的科学家_风闻

10月7日消息，据国外媒体报道，北京时间10月7日17点30分，丹娜·法伯癌症研究所的威廉·凯林（William G. Kaelin）教授、牛津大学的彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）教授以及约翰霍普金斯大学的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）教授获得2019年度诺贝尔生理医学奖，以表彰他们在理解细胞感知和适应氧气变化机制中所作的贡献。

以下为诺贝尔官方对他们贡献获奖的解读：

动物需要利用氧气把食物转化为能量。几个世纪以来，人们已经了解了氧的重要性，但对于细胞如何适应氧气浓度变化仍然未知。

凯林、拉特克利夫以及和塞门扎三位教授发现了细胞如何感知和适应供氧变化。他们发现了调节基因活动以应对不同供氧水平的分子机制。

今年诺贝尔生理学奖得主的重大发现揭示了生命中最重要适应性过程之一的内在机制，为我们理解供氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

处于核心地位的氧

氧气占地球大气的五分之一。氧是动物生命所必需的:所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，以便将食物转化为有用的能量。1931年诺贝尔生理学奖得主奥托?瓦尔伯格(Otto Warburg)指出，这种转化是酶促反应过程。

在进化过程中，动物形成了确保向组织和细胞进行充足供氧的身体机制。颈动脉体与颈两侧的大血管相邻，含有特殊细胞来感知血液中的氧含量。1938年的诺贝尔生理学学奖被授予比利时医学家柯奈尔?海门斯（Corneille Heymans），以表彰其发现动物通过颈动脉体感知血氧水平并与大脑直接交流来控制呼吸频率。

缺氧诱导因子（HIF）的发现

除了颈动脉体调节呼吸的作用之外，动物对于供氧还有其他基本的生理适应机制。缺氧的一个关键生理反应是促红细胞生成素(EPO)水平的升高，从而刺激骨髓生成更多的红细胞。激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知，但这一过程本身是如何受氧气水平控制仍是一个谜。

塞门扎研究了EPO基因以及如何受不同氧气水平的调控。通过对转基因小鼠进行实验，塞门扎发现位于EPO基因旁的特定DNA片段传导了细胞对缺氧的反应。拉特克利夫也研究了EPO基因的在不同氧气水平下的调节机制。两个研究小组都发现，几乎所有组织中都存在氧气感知机制，并不仅限于通常产生EPO的肾脏细胞中。这些重要的发现表明，这种氧气感知机制在不同种类细胞中是普遍存在的。

塞门扎希望找出介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中，他发现了一种与特定DNA片段结合的蛋白质复合物，并会随着氧浓度的改变发生相应的改变。他称这种复合物为缺氧诱导因子(HIF)。1995年，塞门扎开始了对HIF进行广泛研究，并完成了对编码HIF的基因进行鉴定等一系列关键发现。其发现HIF由两种不同的蛋白质组成，为转录因子HIF-1α 和 ARNT。现在，研究人员可以开始深入了解哪些额外的因素涉及其中，以及整个机制是如何起作用的。

意想不到的VHL

当氧含量很高时,细胞中的HIF-1α很少。然而当氧含量很低,细胞中HIF-1α的含量增加,从而调节EPO基因以及其他含有HIF结合DNA片段的基因。一些研究小组均表明， HIF-1α在正常情况下会迅速降解，但在缺氧条件下会防止降解。在正常的氧含量条件下,蛋白酶体（proteasome）会降解HIF-1α, 以色列科学家阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）、阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和美国科学家欧文·罗斯（Irwin Rose）也因发现这一机制而被授予2004年诺贝尔化学奖。在这种情况下，一种称之为泛素的多肽被添加到HIF-1α蛋白质中，因此泛素是蛋白酶体降解蛋白质的标记。泛素如何根据氧含量高低与HIF-1α相结合仍然是一个核心问题。

答案来自一个意想不到的方向。大约在塞门扎和拉特克利夫研究EPO基因调节机制的同时，癌症研究者凯林正在研究遗传性肿瘤综合征 (VHL病)。这种遗传性疾病导致VHL基因出现突变的家族成员罹患某些癌症的风险显著增加。凯林证明VHL基因编码了一种可以预防癌症的蛋白质。凯林还证实，缺乏VHL基因功能的癌细胞通常表现出异常高水平的缺氧调节基因；但当VHL基因被重新引入癌细胞时，其又恢复了正常水平。这是一条重要的线索，表明VHL基因在某种程度上参与了对缺氧反应的控制。来自几个研究小组的其他线索表明，VHL是用泛素标记蛋白质的复合体一部分，从而将蛋白质标记为可被蛋白酶体降解。而拉特克利夫和他的研究小组发现了其中关键:证明在正常氧含量条件下，VHL可以与HIF-1α相互作用并是后者降解所必需的，从而作出HIF-1α和VHL之间存在联系的结论。

图示：细胞氧感机制示意图

氧含量的调节作用

自此各种影响因子均已经就位，但科学家对于氧含量如何调节VHL和HIF-1α之间的交互仍然知之甚少。研究的重点集中在依赖于VHL完成降解的HIF-1α特定部分。凯林和拉特克利夫都怀疑感知氧气变化的关键位于这种蛋白质的某个位置。2001年,在两篇同时发表的文章中二人均表明,在正常氧含量条件下,羟基被添加到HIF-1α两个特定位置(图1)。这种蛋白质修饰叫做脯氨酰羟化,使VHL能够识别并与HIF-1α结合,从而解释了细胞在正常氧含量条件下如何通过对氧敏感的酶来控制HIF-1α的快速降解。拉特克利夫等人的进一步研究确定了起作用的脯氨酰羟化酶，同时表明, HIF-1α的基因激活受氧依赖性羟基化作用的调节。现在，这些诺贝尔生理学奖获得者阐明了细胞感知氧的机制，并展示了整个工作原理。

对生理学和病理学的影响

由于上述三位诺贝尔奖得主的开创性工作，我们对不同氧含量如何调节基本生理过程有了更多了解。氧感机制允许细胞在肌肉进行剧烈运动等缺氧水平下更好地进行新陈代谢。氧感控制的适应过程还包括新血管的生成和红细胞的产生。我们身体的免疫系统和许多其他生理功能也被受到氧气感知机制的微调。在胎儿发育过程中，氧感机制对控制正常血管的形成和胎盘的发育至关重要。

图示：理解细胞氧感机制在生理学和病理学研究均有着重要意义

氧感机制也是许多疾病的核心因素。例如，慢性肾功能衰竭患者常因EPO表达减少而导致严重贫血。如前所述，促红细胞生成素由肾脏细胞产生，对控制红细胞的形成至关重要。此外，氧调节机制对于癌症治疗也有着重要作用。在肿瘤中，氧调节机制被用来刺激血管形成并重塑代谢，从而使得癌细胞有效增殖。目前学术实验室和制药公司正在积极开发能够通过激活或阻断氧感机制来干预不同疾病状态的新型药物。

2019年度诺贝尔生理学奖得主简介：

威廉·凯林（William G. Kaelin），1957年出生于美国纽约。曾获杜伦杜克大学的医学博士学位，在巴尔的摩约翰霍普金斯大学和波士顿达纳-法伯癌症研究所接受了内科和肿瘤学专科培训。其在达纳-法伯癌症研究所建立了自己的研究实验室，并于2002年成为哈佛医学院教授。自1998年起，凯林也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。

彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe），1954年出生于英国兰开夏郡。曾在剑桥大学的冈维尔和凯斯学院学习医学，并在牛津大学接受了肾病学专业培训。其在牛津大学建立了一个独立的研究小组，并于1996年成为正式教授。拉特克利夫为伦敦弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)临床研究主任，牛津塔吉特发现研究所(Target Discovery Institute)主任，路德维希癌症研究所(Ludwig Institute for Cancer Research)成员。

格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza），1956年出生于美国纽约。曾在波士顿哈佛大学获得生物学学士学位。1984年获得费城宾夕法尼亚大学医学院医学博士学位，并在杜伦的杜克大学接受了儿科专家培训。其曾在巴尔的摩约翰霍普金斯大学接受博士后培训，并在那里建立了一个独立的研究小组。1999年，塞门扎成为约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)全职教授，自2003年起担任约翰霍普金斯大学细胞工程研究所(Johns Hopkins Institute for Cell Engineering)血管研究项目主任。