“风”或“湿”，都抵不过免疫系统倒戈一击_风闻

“风”或“湿”，都抵不过免疫系统倒戈一击拟南芥

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）大概是生物史上最古老的疾病之一。古生物学家曾在恐龙的化石中发现类风湿性关节炎存在的蛛丝马迹。而在美国田纳西州出土的印第安人骨骸则显示，早在公元前45世纪，就已经有人类成为了类风湿性关节炎的患者。

类风湿性关节炎会让患者承受巨大的疼痛，还会让关节僵硬变形，因此对社会有不小的影响。在有完善的现代医学记录之前，艺术和文学作品中也有类风湿性关节炎的体现。巴洛克画派的代表人物之一彼得•保罗•鲁本斯在著名画作《三美神》中，就很有可能描绘了类风湿性关节炎的症状。在画中，最左边的一位美神的右手手指出现了明显的变形，鉴于一般的外伤和疾病不会影响所有手指，所以很多医学史学家认为这幅画是在相当写实地表现类风湿性关节炎。

医学史学家怀疑，鲁本斯的名画《三美神》中描绘了类风湿性关节炎的症状。图片来源：参考资料[4]

流动无状，来去无踪

在现代科学产生之前，人类对疾病的解释来自感官和本能的直觉。因为不同地区的人类仍属同一物种，神经功能和认知能力相仿，足以抵消文化和生活环境带来的影响，所以不同地区的传统医学在对疾病的解释上也有惊人的相似性。

英语里，风湿病（rheumatism）来自希腊语词根“rheuma”，意为流动（或运动），尤其是指在身体的不同部位间流动。一般认为，借用运动来描述疼痛的是古希腊著名医学家盖伦[1,2]，他首先使用了风湿这个词。盖伦继承了希波克拉底的体液学说，认为人体内有四种体液，这四种体液如果失去平衡，就会造成疾病（这种说法完全可以在中医理论中找到对照）。此后的医生认为，体液在身体中流动，并在关节中过度积累，就会导致疼痛。

与之类似，中医同样注意到了关节疼痛来去无踪，转移迅速的特点，并用常见的自然现象“风”来形容它。《素问・风论》描述：“风者，善行而数变”。在中医的描述中，有大量的疼痛被称为“风”，比如痛风和头风。而盖伦理论中流动的液体也可以在中医中找到对应，也就是象征水分的“湿”。《黄帝内经》和成书于西汉早期的《神农本草经》都分别提到了“风”和“湿”，不过作为两个不同的病因。直到东汉末年的《金匮要略》里，作者张仲景才把关节痛和发热等症状统称为“风湿”。[3]

传统医学理论的论证往往混杂了因果，形成循环论证。比如，这些理论会根据症状的表现将某种自然元素或自然现象附会在一起，并将之作为病因。在这种情况下，西方和中国的传统医学都把湿度和气温作为风湿病的起因。而现代医学中，风湿病涵盖了一大类疾病，类风湿性关节炎是其中之一。

类风湿性关节炎和痛风，不是一种病一般认为，类风湿性关节炎在现代医学中的描述出现于1800年，由法国医生奥古斯丁•朗德雷-博韦（Augustin Jacob Landré-Beauvais）完成。那一年朗德雷-博韦只有28岁，在一家收容所工作。他收治了很多关节剧烈疼痛的病人。当时的医生已经知道，痛风也会产生剧烈的关节疼痛。但朗德雷-博韦发现，自己的病人大多数是穷人，女性居多。这大概也是他作出新发现的原因——在那个年代，医生们一般只关注富有的男性病患。朗德雷-博韦注意到了这种新疾病和痛风的区别，但仍错误地认为它和痛风关系紧密，所以将之命名为“原发性衰弱痛风”（Primary Asthenic Gout）。

第一个真正区分痛风和类风湿性关节炎的是英国医生阿尔弗雷德•加罗德（Alfred Garrod）。加罗德曾经分析过痛风患者的血清，发现其中含有过量的尿酸，但有些被诊断为“痛风”的病人身上则没有这种现象。他把这些病人所患的疾病重新命名为“风湿性痛风”（Rheumatic Gout）。[4]此后，加罗德的第四个儿子阿奇博尔德（Archibald Garrod）进一步对这两种疾病作了区分，彻底摒弃了“痛风”的称谓，第一个使用了类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）作为疾病的名称。

即使这些先驱正确认识到了类风湿性关节炎的地位，但却没有足够的知识和工具研究这种疾病的本质，所以自然都想不出什么像样的治疗方法。长期以来，西方一直采用放血疗法和水蛭吸血法来治疗类风湿性关节炎——这是19世纪前的西医们在面对肿胀的身体和猜测体液失衡时万用的疗法。除此之外，他们还给病人喂了不少金属和非金属元素（比如金、铋和砷）。这不仅对病人毫无帮助，还会带来明显的副作用。

放血疗法曾是西方医学最常动用的手术。画家：James Gillary，图片来源：Wellcome Library

发现“物质X”真正意义上的治疗方法出现在20世纪20年代的一次意外的医学观察。[5]

1928年，出生于匹兹堡的美国医生菲利普•亨奇（Philip Showalter Hench）成为梅奥医院风湿科的主任。当时，医学界对风湿了解甚少，大体上认为这是由某种病原体导致的传染病。所以，风湿科被称为“梅奥医院的软肋”。

亨奇一开始对怎么治疗类风湿性关节炎也毫无头绪。直到1929年4月的一天，他接诊了一位同行病人。这位65岁的医生得了黄疸，奇怪的是，他的类风湿性关节炎症状也消失了。亨奇只用了4周时间就治好了他的黄疸，而他的类风湿性关节炎症状在接下来的7个月的时间里也没再出现。到了1933年，亨奇发现了7个类似的案例。1938年，他已经收集了38个黄疸改善类风湿性关节炎的病例。这些病人得黄疸的病因各不相同，但关节炎的症状都得到改善，而且改善程度只和黄疸的严重程度有关。亨奇还发现，怀孕和手术也会减轻类风湿性关节炎的症状。最后，亨奇发现随着类风湿性关节炎症状的改善，病人的过敏现象也缓和了。这点非常重要，因为后来的科学家发现类风湿性关节炎和过敏一样，是因为自身的免疫系统过于活跃。

根据这些观察，亨奇开始怀疑当时主流的观点，也就是类风湿性关节炎是一种传染病。他认为，类风湿性关节炎是由人体自身的某种物质的失调引起的。亨奇猜测这种物质存在于黄疸病人的胆汁里，而对孕妇的观察则让他猜想这种物质是一种激素。亨奇把这种假想中的物质称为“物质X ”。

亨奇不知道，它的这种推论后来被证实是错误的。所以他想尽了一切办法用他认为含有物质X的东西治疗类风湿性关节炎病人。他让病人服用胆汁酸盐，喝人和牛的胆汁，甚至还把黄疸病人的血液输到风湿病人的身体里。不过基本都没有收到效果。

于是，亨奇希望能缩小寻找范围，搞清楚物质X到底是什么。然而，这需要大量的化学知识，作为临床医生的亨奇必须要寻找合作者。这时他遇到了梅奥医院的生理化学教授爱德华•肯德尔（Edward Kendall）。肯德尔曾成功地分离出了甲状腺素，后来开始研究肾上腺。当时，有几个原因暗示肾上腺可能和类风湿性关节炎有关。首先，那个时代的科学研究已经发现接受手术的病人在手术后肾上腺会增强活动。此外，缺少肾上腺素的病人会产生和类风湿性关节炎病人类似的疲劳症状。

亨奇和肯德尔开始着手研究肾上腺分泌的物质。到了1940年，他们提纯出28种分泌物，其中有4种会对动物生理造成影响，他们分别为之取名为A、B、E和F。不过，研究过程非常艰苦，提纯1克分泌物A需要3000磅的动物肾上腺。他们俩经过研究认为，分泌物E很可能就是他们想找的物质X。不过，他们没有足够的力量继续研究下去。

日渐白热化的二战拯救了他们的研究。当时有传言说，纳粹德国给他们的飞行员注射肾上腺激素，这让他们可以在4万英尺以上的海拔高度上飞行。而美国的情报机构也发现德国正从阿根廷大量收购牛的肾上腺。于是，美国军方决定支持研究肾上腺的分泌物。1948年，默克公司和一些科学家合作，终于合成出了9克化合物E。不过此时战争已经结束，而且战争中关于德国的流言最后被证实是假的。但默克公司为了合成这9克化合物已经花费了1400万美元，因此他们召集了一群内分泌学家，想最大程度地利用这些物质。虽然亨奇研究的类风湿性关节炎被认为和内分泌疾病毫无关系，但他还是在几个月后想办法搞到了5克化合物E。

亨奇和肯德尔很急切地开始验证自己的假说。他们选择了一位29岁的类风湿性关节炎患者，这位患者病情极为严重，只能依靠轮椅行动。她已经在医院呆了两个月，还声称在病好前都不会离开医院。1948年9月1日，她接受了第一次注射。4天后，她已经可以自己走出医院了。只用4天时间就让一个本来此生注定无法离开轮椅的人重获走路能力，亨奇和肯德尔的工作就像一颗炸弹传播开来。次年4月，他们公开了16个病例，引起了轰动，《纽约时报》的记者把他们的工作形容为“现代奇迹”。亨奇随后把这种神奇的物质X命名为可的松。1950年，亨奇、肯德尔和另一化学家塔德乌什•赖希施泰因（Tadeus Reichstein）共同获得了诺贝尔生理学及医学奖。

关于可的松的工作，让亨奇（左）和肯德尔（右）获得了1950年诺贝尔生理学及医学奖。图片来源：www.japi.org

来自自身的攻击因为可的松的效果非常惊人，所以医生开始大量给类风湿性关节炎病人开出这种处方。不过，可的松的副作用也很快显现。上世纪50年代，陆续有生物学家发现，在使用了可的松后，实验室动物的抵抗力会减弱。服用可的松的豚鼠如果得了肺结核，病灶会更多，也会更分散。甚至还有些本来不会被肺结核感染的动物在可的松的作用下患病。[6]这表明，可的松可能会压制免疫反应，而类风湿性关节炎也有可能和过于活跃的免疫系统有关。

当时，人们已经知道了一些免疫系统攻击自身导致的疾病，比如红斑狼疮。因此，陆续开始有人研究类风湿性关节炎是否有类似的病因。1964年，两位科学家分别提取了类风湿性关节炎病人和健康人的血清，然后把这些血清和一些人类的黏膜细胞混起来。如果血清中的人体抗体在攻击这些细胞，就会紧紧地结合在细胞中的蛋白质上，并在特殊的处理下发出荧光。如果抗体没有和细胞发生反应，就会在实验过程中被洗掉。

研究结果表明，所有健康的血清都没有让细胞发光。不过，大约一半的类风湿性关节炎病人的血清让细胞发出了强烈的荧光。荧光绕着细胞核，形成了一个光环，就像土星周围的星环。[7]这说明，在相当一部分类风湿性关节炎患者的体内，免疫系统可以产生抗体，攻击自身的细胞。

实验证明，有些类风湿性关节炎患者的免疫系统中，产生了攻击自身细胞的抗体。图片来源：参考资料[7]

此后，又有科学家用患有类风湿性关节炎的大鼠做实验，发现了类似的现象。不过直到上世纪90年代，科学界才确认了这种被自己的免疫系统攻击的蛋白质。进一步研究发现，这些蛋白质其实和出生时的样子不同，它们的一些原子被删除了。别小看这几个原子，它让蛋白质的电荷发生了变化，在额外的电力的作用下，整个蛋白质会发生改变，甚至还会散架，并且有可能和其他蛋白发生异常的反应，由正常的身体成分变成了需要被身体清除的目标。[8]

在正常人体内，这一过程只有在身体需要杀死那些必须要杀死的细胞（比如被感染的细胞或癌症细胞）时才会发生，也不会过度激活免疫系统。但是，一些基因变化却会让整套系统失控。生物学家通过各种办法找到了一系列有可能导致类风湿性关节炎的基因变异。它们有的可以删除更多蛋白质的原子；有的可以让免疫细胞更有效地接触到这些蛋白，产生免疫反应；有的则可以加强抗体的生产线，让免疫系统对自身的攻击变得更加强烈。当一个人携带了这些基因变异后，就很有可能患有类风湿性关节炎。

所以，总体来说，遗传是类风湿性关节炎的最大病因。研究发现，遗传组成几乎完全一样的同卵双胞胎患有类风湿性关节炎的一致性是15%到30%，而遗传组成并不相同的异卵双胞胎的一致性只有5%。[9]此外，还有研究发现，在类风湿性关节炎的病因中，遗传因素大约占到了一半。[10]除遗传外，吸烟是最重要的致病因素。

虽然没有证据表明温度和湿度是类风湿性关节炎的病因，但人们总会产生低温和潮湿会导致类风湿性关节炎的感觉。这很可能是因为低温和高湿会加重关节炎的症状。日本的科研人员研究了京都大学附属医学院关节炎研究中心的2131名患者，发现低气压会让病人的肿胀和疼痛感更加严重。[11]因为低压经常在阴雨气候中出现，所以这项研究符合人们普遍的感觉。“我的关节能预测天气”从此有了科学依据。

为什么低气压会让类风湿性关节炎的症状更严重？有几种可能的解释。外部气压可以在皮肤上形成压力，“摁住”肿胀的关节。气压降低往往意味着肿胀会变得更严重，并让神经感受的疼痛更强烈。而且，关节膨大以后，会有更多的免疫细胞涌进来，释放炎症分子。还有一些研究发现控制关节疼痛的神经在低气压下会变得更加活跃。不过这并不代表低压是类风湿性关节炎的病因，甚至不意味低压让类风湿性关节炎恶化。还有一些医生认为，温度会影响人们的生活方式，并间接影响类风湿性关节炎的症状。冬天，人们的活动会减少，还经常长时间保持一个姿势。久坐后的关节会变得更加僵硬，有时候疼痛感也会更强。[12]

所以，和外部环境相比，类风湿性关节炎的罪魁祸首还是身体自己。可能出乎古代那些融会贯通的医学哲学大师们的预料，无论风还是湿，对人体的影响都抵不过免疫系统的倒戈一击。（编辑：odette）

说明：本文所写疾病为“类风湿性关节炎”（rheumatoid arthritis），此前误为“风湿性关节炎”，感谢@无盐生 @右京样一 等网友指正