诱导癌细胞衰老，再予致命打击，《自然》发表仁济医院“更聪明”肝癌治疗策略_风闻

来源：文汇报  2019-10-3

《自然》刊发仁济医院覃文新（左三）研究团队最新肝癌治疗策略研究

先诱导癌细胞衰老，再给予其致命精准重击，且不伤及正常细胞，今天，《自然》在线发表上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所与荷兰癌症研究所合作的一项“更聪明”肝癌治疗研究成果。这一被形象称为“One-two punch（组合拳式或分步式）”的肝癌治疗模式，为肝癌精准治疗提供了新思路。

肝癌是一种多基因参与、病理机制复杂的恶性肿瘤。最新统计显示，东亚和非洲撒哈拉以南地区是世界上肝癌高发区，而我国也是肝癌 “重灾区”，全球每年约新增肝癌病例85万例、死亡病例约80万例，这其中，中国的肝癌新增与死亡病例约占全球总数的一半，这一癌种严重危害我国人民的生命健康。

肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，约占肝癌患者85%-90%。对早期肝癌，手术切除与肝移植是目前最有效的治疗手段。然而，由于肝癌早期发现困难、病情进展快、预后较差，大部分患者在确诊时已失去了手术时机。

近十年，随着基因组测序技术的高速发展，人们对肝癌基因组的特性也有了较深的了解，科研人员发现许多信号通路中的相关基因突变与肝癌发生发展密切相关。遗憾的是，肝癌的主要基因突变类型并不能直接作为有效的药物靶点，换言之，肝癌精准靶向药的研究进展艰难。临床上，非特异性的多靶点药物——索拉非尼和乐伐替尼，是中晚期肝癌患者的标准疗法，但临床疗效十分有限。

而长期以来，针对细胞增殖特点研发的抗癌化疗药在杀死癌细胞的同时，也会杀死体内正常细胞，可谓“杀敌一千，自损八百”，在延长患者生存期方面效果有限。

全球科研人员都希望在这些传统治疗方法之外找寻新的有效策略。上海仁济医院覃文新研究团队与荷兰癌症研究所里内·伯纳德（Rene Bernards）教授实验室合作，围绕“诱导和利用肿瘤细胞弱点治疗肝癌”这一新策略展开科研。

这项研究中，科研人员首次发现细胞分裂周期激酶（CDC7）抑制剂能特异地诱导TP53基因突变肝癌细胞衰老，而对正常细胞无衰老诱导作用，并通过高通量化合物筛选技术发现抑郁症治疗药物——舍曲林可以特异地促进这些衰老的肝癌细胞凋亡。

这个发现令科研人员激动不已。据此，他们实现了首先诱导TP53基因突变的肝癌细胞进入特定状态（发生细胞衰老），这样，该状态下的肝癌细胞就拥有了“获得性弱点”，科研人员就根据该弱点筛选出能够特异促进该衰老细胞死亡的化合物，进而特异性清除这些“变老”的肝癌细胞，而不伤及正常细胞。

该研究共同通讯作者之一、仁济医院覃文新研究员形象地将此策略称为“One-two punch（组合拳式或分步式）”肝癌治疗模式，“第一拳”类似拳击比赛中组合拳里的第一招“虚招”，即利用肿瘤细胞存在的特异突变，将其特异地诱导到某种特定状态如细胞衰老状态，使肿瘤细胞露出“破绽”，而对人体内其它增殖的正常细胞没影响或影响较小。接下来的“第二拳”类似组合拳里的第二招“实招”，精准地将衰老的肿瘤细胞清除掉。

科研人员在在肝癌动物模型中证实，这一“组合拳”疗法能显著抑制肝癌进展，其作用显著优于现有多靶点药物索拉非尼等。目前，相关抑制剂均已处于临床试验阶段，有望为肝癌精准治疗提供新方法。

Rene Bernards教授、Leila Akkari助理教授和覃文新研究员为文章共同通讯作者，仁济医院上海市肿瘤研究所王存博士、金浩杰博士与荷兰癌症研究所Serena Vegna博士、Bente Benedict博士为共同第一作者，仁济医院上海市肿瘤研究所为第一单位。该研究得到了来自欧洲研究理事会、国家自然科学基金委员会等多项基金的资助。