淋巴瘤患者挣扎求存录：五十万分之一的秘密_风闻

来源：界面新闻

患者希望纳入第二批罕见病目录背后，是对罕见病支付方式的创新、市场充分竞争、药物不断涌现的期待。

套细胞淋巴瘤患者许丰年在接受八次R-CHOP方案治疗后，放弃过维持治疗，为此他曾和妻子吵过架，“我说我不想我不在了，让你们过着什么都没有了，人财两空这不是我想要的结局。”

在一次复发后，许丰年赴印度购买八支利妥昔单抗，眼下这八支快用完，不管是对记者提出的复发后如何用药还是对是否会再选择赴印，许丰年都显得犹疑。

根据《柳叶刀》统计，中国淋巴瘤患者5年生存率约为38.3%。“往好一点看，今年是我诊断后的第五年，我已经是在百分之三十里了。”这是许丰年的庆幸的事情。

根据世界卫生组织分类，淋巴瘤是70余种亚型的“淋巴瘤家族”的统称，其中多个亚型的发病均属于世卫组织定义的“罕见病”范畴。

9月15日是世界淋巴瘤日，淋巴瘤患者组织“淋巴瘤之家”在给患者的指南中第一页写到：“中国每年大约有十万人被诊断出淋巴瘤。对你来说确诊后的日子可能是个富有挑战性的时期。但请你不要害怕，我们为你提供你所需要的各种信息和支持。”

罕见病和肿瘤的交集

事情是从2018年国内《第一批罕见病目录》发布后开始变得不一样。

福安、胡荣和许丰年都在期待，几个淋巴瘤亚型能够进入到下一批的罕见病目录里。

作为患者组织淋巴瘤之家的负责人，顾洪飞今年提交了将套细胞淋巴瘤（套淋）、慢性淋巴细胞性白血病（慢淋）、华氏巨球蛋白血症（华氏）和霍奇金淋巴瘤等四个淋巴瘤亚型纳入《第二批罕见病目录》的申请。

“相对来说，这四个亚型后面新药比较多，就目前的治疗前景看，随着新药的上市，生存状态也会越来越好，很可能会从肿瘤变成一种慢性病。我们只是选择性的呼吁了四种，其实淋巴瘤里很多亚型比这四种更罕见，但是目前还没有特别好的药物。”

顾洪飞提交的四个淋巴瘤亚型中，慢性淋巴细胞性白血病（慢淋），国内发病率约为10万分之0.18，套淋巴细胞瘤（套淋）发病率约为10万分之0.13，华氏巨球蛋白血症（华氏）发病率约为10万分之0.021，霍奇金淋巴瘤发病率约为10万分之0.32。

“从淋巴瘤整体来看，每年的发病率是很高的，但是如果70多种亚型一摊开，很多亚型的发病率都在百万分之几的级别，对比国际上罕见病定义的发病率10万分之6，罕见程度还要低出很多。”

对于这类属于罕见病范畴的肿瘤，它还有个更小众的名字——罕见肿瘤。

在北美肿瘤登记中心一项2009-2013年的调查数据显示，在其调查的所有年龄组的肿瘤患者中，罕见肿瘤患者患者比常见肿瘤患者生存率更低。

而且由于发患者数少，相较于常见肿瘤来说，罕见肿瘤的专家、患者会遇到更多问题，专家缺少临床实践指南，患者难以在最佳时机接受循证治疗且存在保险报销问题。

《2019年中国淋巴瘤患者生存状况白皮书》（下简称：《白皮书》）显示，在回收的4816份有效问卷里，2047个患者有过误诊经历，占到全部调查患者的43%，从发病到就诊平均时长为7.7个月，从初诊到确诊亚型平均时长为2.5个月。

在发病的前8个月里，福安都是按照皮肤病接受治疗，“每次蚊子一咬，我身上都会肿起很大一块儿。我去县医院的皮肤科看，又到市防疫站看，别人介绍的几个皮肤医生，我都去看过，涂药、又吃药，中药、西药都吃。”福安其中也辗转了部分三级医院，但是都是按照皮肤病进行治疗，在最终进入血液科前，福安已经花费7万元。

因为罕见，福安是他们县城里唯一一个吃伊布替尼的患者，每次县医院需要单独为他申请购药。

许丰年则是在算，他所在的无锡应该有多少个患者：无锡有600万人，按照套淋十万分0.13的发病率，理论上应该有8个人和他一样是套淋患者。但是许丰年算成了36个人，他是按照欧盟对于罕见肿瘤的定义算的，在欧盟发病率低于每年6/10万则被定义为罕见肿瘤。

许丰年形容自己的人生在两个月内遭遇了直角弯，“就是一次体检，就没有后来了。”

2014年许丰年年度体检过程中，被告知脾肿大，“我又去无锡第三人民医院看，医生摸完我淋巴，就告诉我要住院检查了。”由于医疗水平差异，许丰年决定去上海长征医院进行治疗。

和《白皮书》里关于异地就诊的调研情况相吻合，在确诊淋巴瘤或者进一步确定亚型的过程中，大部分患者需要集中到北上广，或省会城市。

同属华东地区的患者福安、许丰年、胡荣都选择了上海。

“淋巴瘤是一个不太容易诊断明确的疾病，淋巴瘤目前分了70多种类型，并且还在持续不断的分类。一般来说淋巴瘤患者需要去两家以上医院（才能）得出结论。”北京大学肿瘤医院党委书记朱军教授在《白皮书》发布后，解释误诊率问题时表示。

图片来源：《2019年中国淋巴瘤患者生存状况白皮书》

在2019年罕见病合作交流会上，中日友好医院李振玲教授接受采访时表示，国内淋巴瘤专家目前也在进行面向患者和医生的科普，“解决一些基本的肿瘤疾病认知问题，比如患者淋巴结出现症状，不知道到哪个科来看，或者走错科室、挂错号，都会导致肿瘤治疗时机的延误，一些非血液肿瘤专业的医生很可能缺乏对这个肿瘤的认识。”

也有专家表示，目前国内淋巴瘤专科多集中在三甲专科医院中，还未能像欧美社区一样能够处理患者日常的观察和治疗，并且由于国内病理科发展落后，导致患者确诊时间较长，“我们目前也在着重培养病理专家了，让他们在诊断、基因分析方面能够更加精准。”

进了医保，仍难以负担

在全球目前已上市的80余个淋巴瘤靶向药物中，中国上市的只有12个。

在此次希望纳入到第二批罕见病目录的四个淋巴瘤亚型患者中，以伊布替尼为代表的布鲁顿型酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和以利妥昔为代表的CD20单抗是使用最多的两个药物。

“在2018年全球淋巴瘤患者生存调研中我们看到，中国患者是全球患者中唯一一个将经济负担作为最主要负担诉求的患者群体。所以我们2019年主要针对患者的经济负担和生命质量展开进一步的调研，看中国的患者到底经济负担是什么样的，生存质量如何。”顾洪飞在《白皮书》发布会上说。

图片来源：《2019年中国淋巴瘤患者生存状况白皮书》

伊布替尼，2013年美国FDA批准上市，2017年国内批准上市，2018年谈判进入国家医保，进入医保价格为189元每粒。

经历三次化疗后，由于化疗不敏感及不良反应严重，福安在主治医生的建议下，开始使用伊布替尼。“主治医生考虑了很多方案，当时美罗华（通用名：利妥昔单抗）已经进医保了，但是适应症里没有套细胞淋巴瘤，不能用医保报销，医生说还是用伊布替尼最好。10月份进医保，我是5月份开始用，当时靠着赠药项目买的。”

“从我吃伊布替尼开始，就关注医保谈判。等确定进了（医保）之后，我就去县医院问，能不能买了。”2019年1月4日，县医院药剂师通知福安可以申报进购伊布替尼，经历了22天的等待后，1月25日，福安开始按照当地医保报销标准购买使用伊布替尼。

接受近半年化疗后，慢淋患者胡荣复发，在医生建议下开始使用靶向药物，“我当时不知道这个药要长期吃，2017年的时候，医生和我说先吃9个月，等到后面看有没有其他的药可替代。”胡荣没等来其他的药，但是等来了2018年伊布替尼进入医保。

由于担心耐药后无药可用，胡荣盼着新药上市，但是这种期盼是复杂的，“新药出来会很贵，你再换一种药的话，也是经济负担不起。能进医保还好，如果进不了医保，按照我家的情况，我不敢想象再去试药。”目前胡荣治疗费用全部来自妻子兼职的三份工作和家里亲戚的帮助。

虽然利妥昔单抗目前已经纳入医保报销范围，但由于2019医保目录中利妥昔单抗可报销范围为中央型淋巴瘤、滤泡性非霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤中的部分患者。福安和许丰年皆不能享受到医保报销，两人都把目光转向了境外购买利妥昔单抗。

图片来源：《2019年中国淋巴瘤患者生存状况白皮书》

由于套淋、慢淋等患者需要长期服药，经济负担成了患者最大的问题。根据《白皮书》调研结果显示，2018年度，淋巴瘤患者年度医疗总支出平均值约为家庭年收入中位数的2.33倍，患者治疗总花费平均为32.6万元，治疗自费比例为60%。有61%的患者曾有过断药经历，其中19%是因为经济负担过重而断药。

虽然患者期待被纳入到第二批罕见病目录里，从而得到一定重视。但是实际上，目前国内还未能有一整套的医保报销政策来保障罕见病患者用药。

“目前来说，罕见病目录是一个决策的起点，我们希望用目录的方式去推动罕见病事业的发展，包括医疗卫生、医保政策等。”在罕见病救助上探索出了多方支付“青岛模式”的青岛市社会保险研究会副会长刘军帅表示。

也有专家提出过意见，能不能在现有医保先付钱后报销的模式上有所突破，让患者能够及早就医。

“大部分患者家庭年收入就在三到五万，能达到十万以上的家庭不是特别多，患者要花全家几年的积蓄才能保证一年的用药，压力还是很大。罕见病患者的用药，靠基本医疗保险去解决还是有困难，所以我们希望国家能够有一些补充性的办法，进一步的去帮目录内的罕见病去报销，才能够真正解决药物可及性问题，否则的话我们再怎么砍价，再怎么谈医保，剩下那部分费用对患者依然是天价，还等于零，患者还是用不起。”顾洪飞表示。

许丰年在接受了八次R-CHOP方案后，曾放弃维持治疗，“我算过，如果我继续用美罗华维持，每次需要两万五，八次维持治疗，是二十万。这个病目前来说没有不复发的，只是时间早晚的问题，我不能死后给我妻子和孩子留下一屁股债。”在一次复发后，许丰年选择赴印度，购买美罗华联合来那度胺治疗，这是他给自己定的治疗方案。

“利妥昔单抗进了医保，但是它目前只报销部分亚型，国内现在降价了，但是它再降对我也没用，我是套淋，医保不报销。”关于医保卡死适应症报销，也一直是国内罕见病里被热议的问题。一些已上市的可治疗罕见病的药物，由于患者群体小，临床试验成本高，几年内都无法在罕见病适应症上盈利，企业拓展适应症并不积极。而能够针对罕见病报销是否能够更加灵活，引入商业保险等，也一直是在被讨论。

除探讨支付方式的变革外，近年来，随着国内创新药企业涌现，业内外均寄托于通过国产罕见病药物研发，能够让市场充分竞争，从而达到降低药价的目的。

患者组织推动临床，引导降价

在全球目前已上市的80余个淋巴瘤靶向药物中，中国已经上市的靶向药物只有12个。今年上半年美国FDA批准14个淋巴瘤新药，中国批准数量为5个。与此相关的是，欧美国家的淋巴瘤患者生存率在70%左右，而中国仅在50%左右。

此次《白皮书》对患者最期待上市的免疫疗法、靶向药物调研结果显示，患者最期待的前五种包括CAR-T、新型BTK抑制剂、CD30单抗、本达莫司汀和第三代CD20单抗。其中套淋患者对新药的期待最为强烈。

图片来源：《2019年中国淋巴瘤患者生存状况白皮书》

目前国内在创新药企业在CAR-T、BTK抑制剂等皆有布局，以百济神州的BTK抑制剂泽布替尼为例，目前已经提交上市申请。

“淋巴瘤治疗将会走向新的免疫靶向治疗的时代，甚至进入无化疗的时代，就是通过新药而非传统放化疗药物，就可以把病治好。”朱军教授接受采访时表示。

由于淋巴瘤整体发病率高，近年来药企都纷纷加码淋巴瘤药物的研发，而对于患者来说，在经济不能负担的情况下，或者已上市药物耐药的情况下，参与临床试验，也成了一个绝境中的选择。

“如果国内开更多的临床试验的话，患者能免费用药，而且一些药物的效果不比已上市的药效果差，所以一些患者会来找我们，说哪个临床试验能不能留个名额，甚至很多药已经上市了以后，患者还是在问我们，这个药有没有临床试验去参加？我说没事你再等等，这边其他企业的药马上就要启动临床了，可能下个月，再等等。”有数据显示，目前国内淋巴瘤患者有8000余名参与临床试验。

在国内众多患者组织中，淋巴瘤之家目前不局限于患者科普，已经逐渐参与到新药研发阶段，“我们去找企业，（管线里的药品）一起规划临床试验怎么做，去哪些医院做，然后我们通知病友临床试验的消息，帮助企业把新药研发的周期缩短。”顾洪飞介绍。

此前淋巴瘤之家曾和国内企业合作，帮助推动国产PD-1的针对淋巴瘤的适应症。对于企业来说，药物尽早上市，就能够尽早开始盈利。

在国内创新药企未发展起来时，很多患者组织、患者甚至要到国外参与临床试验。随着国内创新药企的涌现以及国外罕见病公司对中国市场的重视，目前很多淋巴瘤临床试验得以开展。

“（但）有些企业是看不上淋巴瘤里面这些罕见亚型的，他们没有在中国开临床，所以适应症里面没有淋巴瘤，（但是国外已经批了淋巴瘤的适应症），我们的患者去买他们的药，买了不享受医保政策，这种情况下，淋巴瘤和肺癌的患者没有享受到同等待遇。”

而帮助患者尽快入组，加快整体新药上市步伐，一定程度上能够使得市场竞争更加充分，“一方面快速降低市场整体价格，一方面能够让国产药通过罕见病快速上市，同时也能引导进口药降价，进行医保谈判。”顾洪飞说。（应采访对象要求，文中福安、胡荣和许丰年均为化名。）