今年的诺贝尔风向标拉斯克奖颁布了，癌症免疫疗法再度被关注_风闻

作为生物医学领域最重要的奖项之一，旨在表彰生理学和医学领域做出突出贡献的科学家、医生和公共服务人员的拉斯克奖近期发布了。

拉斯克奖素有**“诺贝尔风向标”**之称，该奖项的所有获得者中有近90人也同时获得了诺贝尔奖。

9月10日，2019年拉斯克奖获奖者新鲜出炉，本次拉斯克奖颁发了三个奖项：基础医学研究奖，临床医学研究奖以及公共服务奖。

其中基础医学研究奖颁给了Max D. Cooper和Jacques Miller ，以表彰他们在现代免疫学研究中做出的突出贡献。

他们发现了两种不同的淋巴细胞，B细胞和T细胞，这是一项具有里程碑意义的成就，它推动了基础科学和医学的巨大进步，其中一些科学研究已经获得了拉斯克奖和诺贝尔奖，包括囊获了去年诺贝尔生理学奖的癌症免疫疗法。

临床医学研究奖颁给了H. Michael Shepard，Dennis J. Slamon和Axel Ullrich。颁奖理由是“他们发明了第一种能够阻断致癌蛋白的单克隆抗体赫赛汀（Herceptin），并将它发展成为一种挽救乳腺癌患者生命的疗法。”

公共服务奖则颁给了疫苗和免疫全球联盟（Gavi, the Vaccine Alliance），奖励他们在全球范围内持续提高儿童疫苗，挽救数百万人的生命。

B细胞和T细胞，各自有什么作用？它们与癌症之间有什么关系？来看看来自前沿科研人员的专业科普。

造就第334位讲者 姜海

中国科学院

生物化学与细胞生物学研究所 研究员

2015年的一份数据显示，中国人口死亡原因中，四分之一是肿瘤造成的。

肿瘤究竟是什么？

从病理的角度讲，肿瘤是体内某种细胞不受控制地疯狂增殖，直到超过它本应有的数量，形成的一个大肿块。如果它产生在脑袋里，就会压迫神经中枢，影响机体功能，最后造成人的极度衰弱，甚至是死亡。

为什么细胞会不受控制地疯狂增殖呢？最主要的一种情形，是一个本来不应该分裂的细胞，不断地分裂增殖，从一个变两个，两个变四个，越来越多，越来越多，最后形成肿块。

此外，我们体内还有一些细胞，本应在完成其使命后死亡，但是其中一部分发生了异变，“拒绝死亡”，于是就变得越来越多。

还有一些可能呢，是一些细胞本来应该分化，或者变成其它类型的细胞，但是这些细胞由于基因变异，不再变化。

从分子的角度讲的话，肿瘤细胞实际上相当于某个正常细胞在经历了一系列“不幸的事件”以后，获得了一个无限增殖的能力，最后形成肿瘤。

我们可以把细胞想象成一辆汽车，其中有一类基因，叫做促癌基因，相当于汽车的发动机，它的突变就像发动机中的一些零件出了问题，于是不停地、不停地发动，使得细胞无限增殖。

另一类基因叫抑癌基因，它就像汽车的刹车片，当它失灵的时候，细胞也会获得无限增殖的可能。

这里有一个比较有意思的现象是，从肿瘤的发病角度讲，男性实际上比女性更容易得肿瘤。

数据显示，中国大约每十万个男性中会有240人得肿瘤，而女性是170人左右。

因为我们身体内的许多抑癌基因是定位在X染色体上的，而女性天生有两个X染色体，男性只有一个。再加上男性跟女性之间不同的烟酒习惯和激素水平，这些因素共同造成了男性比女性更容易得肿瘤的现象。

所以题外话，男同胞们不要觉得自己的身体非常强壮，经得起折腾，从这个角度讲，我们还是一个比较脆弱的群体。

人类体内大约有2.5万个基因，目前为止，确定是促癌基因或抑癌基因的有大约100个。从我们最近统计的三万多个肿瘤基因组的数据可知，关键的促癌／抑癌基因上的关键突变，只占所有突变的1%左右。

大家知道，突变的发生，在染色体上是随机的，只有当它恰好在这1%不到的基因中很小的某几个特定位点发生，它才能够导致刹车的失灵，或者是发动机的异常激活。此外，它还要能够逃脱免疫系统的监控。

所以一个肿瘤细胞，它其实是要经历非常非常多的突变之后才会产生，一个肿瘤的形成，实际上并不是一个非常非常容易的过程。

基因是怎么突变的？

实际上它主要包括内在的突变因素跟环境的突变因素。

我们知道，生物基因是由A、G、T、C四种碱基编码而成的。比方说左边这个C碱基，和右边的T碱基长得很像，它很容易发生自发的脱氨反应，之后就会有一定比例变成T碱基，这就是一种基因突变。

肿瘤里面大概50%的突变是由这种因素造成的，它不太可控，抑癌基因的突变大部分就是这种类型。

但是还有一些其它类型的突变，比如这里面，你要想从左边这个比较胖的G碱基，变成右边这个比较瘦小的T碱基，就非常难了。

但是一些环境因素，比如吸烟，因为香烟中含有很多致癌物质，它会显著提高这一类突变的可能性。

所以说，从自然规律上来讲，我们实际上没有那么容易得癌症，根据世卫组织的推断，大概60%的癌症是可以预防的，但是环境因素会提高这种可能性。

如何治疗肿瘤？

早期发现的时候，可以通过手术的方式去除，以及传统的放疗、化疗，达到治愈的效果。

而电影《我不是药神》里提到的格列卫，以及有些人可能听说过的治疗肺癌的特罗凯（编注：主要成分为盐酸厄洛替尼，可用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌「NSCLC」），包括近期一些治疗慢性白血病的方式，都属于靶向治疗，又叫精准治疗。

比如对一个癌症病人进行基因分析以后，你知道它是“发动机”上的某个关键零件出了问题，你就可以设计一个抑制剂，把这个“发动机”关掉，这样癌症肿瘤就可以消退。

上海瑞金医院的王振义院士和他们的团队，开创性地用维甲酸以及砒霜来治疗急性白血病，就是全世界最早的精准治疗的例证。

我们目前已经知道70%～80%的肿瘤是由哪些“发动机零件”突变造成的，但是以现有的治疗手段，只能够抑制其中的10%～30%。剩下的，还在努力攻克。

免疫疗法是近期取得了重大进展的一种治疗手段。

什么是免疫疗法？

这里不完全地列举了一些参与肿瘤免疫监控的细胞类型，比如说自然杀伤细胞和T细胞，它们能发现并且直接消灭癌细胞；巨噬细胞，它可以直接把癌细胞吞噬掉；B细胞，它的作用是在癌细胞的表面上作标记，帮助自然杀伤细胞找到癌细胞；还有一种叫树突状细胞，它可以把癌细胞里面的突变信息提取出来，传递给B细胞和T细胞。这些细胞各自的作用以及它们之间的协同作用是我们身体对抗肿瘤的重要机理。

但是当癌细胞在和免疫系统的博弈中逃脱了上面这些监控，它就会发展成肿瘤，免疫治疗就是通过干预手段激活免疫机制，从而达到杀灭肿瘤的目的。

以T细胞为例，前面我们说了，一个正常细胞要变成癌细胞，需要积累相当相当多的突变，这是一个不可避免的过程。其中的一部分突变会反映在这个细胞的表面，对T细胞来说这样的细胞比较易于发现。当它捕捉到癌细胞的时候，它就会启动自己的增殖机制，增殖到几亿、几十亿这么一个数量级，然后贴到这个癌细胞上，把它给杀死，从整体上抑制癌变。

但是T细胞也有弱点。用一个不太恰当的比喻来说的话，当癌细胞像点穴手一样戳中了T细胞的睡穴，本来能够杀掉癌细胞的T细胞就进入了睡眠状态，不再增殖，也就不能杀掉肿瘤。这个癌细胞“点穴手”是一个叫做PD-L1的分子，而T细胞上的“睡穴”弱点，叫做PD-1。

我们可以做的就是，找一种抗体来困住癌细胞的“点穴手”，或者用另外一种抗体来保护T细胞的“睡穴”，从而重新激活T细胞，让它可以顺利增殖，进而杀灭肿瘤。

耶鲁大学的陈列平教授在这个领域做了非常非常重要的先驱性贡献。

2015年，患有黑色素瘤的美国前总统卡特，癌细胞已经转移到脑部，本来已经无力回天，但是通过PD-1抗体重新激活了T细胞，最终他神奇般地被治愈了。

图片右方就是一个用PD-1抗体治疗肺癌的过程，大家可以看到最右下角这个黄色箭头指的地方，肿瘤细胞已经完全消失了，剩下的是少量炎症反应的遗留组织。

一个月之前最新公布的数据显示，使用PD-1抗体，肺癌的存活率可以由原来非常非常低的5%左右，提升到20%以上。必须说，这是一个非常非常令人振奋的进步。

T细胞免疫疗法还有另外一种，就是CAR-T和TCR-T。因为本来T细胞是无法识别肿瘤中的突变信息的，但是我们可以在体外，通过基因操作，让它能识别出一些在肿瘤中表达的蛋白。

比如说NY-ESO-1这个蛋白，正常情况下它只在睾丸里面表达，但是因为癌细胞本身是失控的状态，有一部分的癌细胞也会表达这个蛋白，那么我们在体外给这个T细胞加一个“定位装置”，告诉它去杀掉体内所有表达NY-ESO-1这个蛋白的东西，就可以达到治疗的目的。这个在临床已经有很好的效果和治愈的案例。

除了T细胞免疫疗法以外，近期还有一种更有意思的疗法，叫做癌症的个体化疫苗。

以黑色素瘤为例，它相当于对病人的黑色素瘤样本进行基因测序，找出那些能让T细胞发现并且激活T细胞的突变蛋白，然后把这些突变所对应的蛋白质进行合成之后，作为这个病人的个体化疫苗打回他体内，激活相应的T细胞，让它们疯狂增殖，在体内把黑色素瘤吃掉。

这个研究是去年发表的，目前已经治愈了六位本来已经无药可治的晚期黑色素瘤患者。

这可以称得上是一个革命性的发现，也许将来大家得了肿瘤，不再需要手术、化疗或者放疗，而是直接提取一些肿瘤样本，进行基因测序，然后获得一个个人化定制的治疗方案，就可以治愈。不过，这个手段目前只在黑色素瘤上有成功的案例，其它肿瘤还在测试过程中。

但也有与之类似的其它免疫疗法完全治愈了晚期乳腺癌患者。它是把肿瘤中的T细胞提取出来，在体外和肿瘤病人本身的免疫细胞和突变蛋白质拟合成一小段，进行共抚育，刺激相应的T细胞扩增到一百亿个，然后输回病人体内，这时候T细胞数量已经绝对超过癌细胞，就可以杀掉肿瘤。

另外一种办法不是通过基因测序，而是提取卵巢肿瘤样本，把它磨碎，获得突变蛋白的裂解物，将它们和树突状细胞进行共同抚育，这些突变信息就会被树突状细胞登记下来，然后再把树突状细胞输回病人体内，它就会告诉T细胞说：“喂，体内有一堆肿瘤细胞，你去把它发现，把它吃掉。”这个方法治愈了相当多的晚期卵巢癌患者。

除了T细胞以外，还有自然杀伤细胞和巨噬细胞，它们也是可以直接抑制肿瘤的。我们目前对于这两种细胞与肿瘤之间的博弈与平衡，已经有了一个比较好的认知。这有助于我们针对免疫系统系统去设计抗体，或者是用小分子化合物来进行干预，从而消灭肿瘤细胞。

攻坚之路，任重道远

目前只有30%左右的肿瘤病人可以通过免疫疗法来摆脱疾病的困扰，但是，未来这个数字应该会增加，我们用免疫疗法来治疗肿瘤的可能性会越来越大。

比方说《我不是药神》中涉及的慢粒白血病，它的靶点被发现是在1960年，但是临床药物过了41年才面世。而现在随着整个科研链条的整合，以及我们对于肿瘤愈加深入的认识，治疗手段和药物的研发所耗费的时间是在不断缩短的。

最近一种治疗肺癌的Crizotinib，从2007年靶点发现，到药物获准进行人体试验，只花了4年的时间。

如果把肿瘤比喻成一幅拼图的话，我们现在可能已经拼出了这幅图的七八成框架，但是中间还有很多未解之谜。对全世界的肿瘤科研人员而言，我们最大的愿景就是，每个实验室一点一点地，这儿拼一点，那儿拼一点，最后能够把肿瘤突变、形成和转移的机理这张“拼图”拼凑完整，找到消灭癌症的突破口。

除了治疗方案之外，降低治疗费用也是全世界很多生物医药公司、技术公司和医院在积极开拓探索的方向。比方说CAR-T疗法，它在美国的定价大概是五十万美元，PD-1抗体一年的花费大约是一百万人民币，这对患者来说，无疑仍是巨大的负担。

所以我们期待的是，在不久的将来，我们不仅能够用上这些最新的技术，而且是以一种老百姓可负担的价格受益；希望《我不是药神》中的情节不会再现；希望所有现在被认为是不治之症的肿瘤，都可以被治愈。