药界明星阿司匹林绕了多远，才走到我们面前？_风闻

深读第68期，带你走进“百药之王”阿司匹林的“前世”。

关于阿司匹林的“今生”，可能大家并不陌生。发烧、头痛、炎症，只要对阿司匹林无不良反应，似乎都能向它寻求帮助（注：长期服用阿司匹林可能会面临副作用，须慎用）。在家中常备药中，阿司匹林很少缺席，在心脑血管疾病的预防中更是总能看见它的身影。据说，在美国，叫人“吃阿司匹林”的地位堪比我们的“多喝热水”。

但是你有想过这种药是如何走入大家的视野的吗？

化学制药兴起之前，人们能够享用到的真正有用的药物其实只有罂粟、柳树皮等寥寥几种。

而这些小药丸之所以能走到我们面前，让我们更快地摆脱疾病之扰，可能并没有想象中那么光辉伟大，更多时候，它们是人类用智慧艰难抗争愚昧的产物。

尽管如此，我们仍不可否认，我们****吞下的每一粒药丸，背后都有一段精彩绝伦的传奇故事。

1757年前后，牧师爱德华 · 斯通在穿过科兹沃尔德乡间时，忽然有了一个想法。这个想法是如何产生的，斯通一直无法解释。在他行走的原野中，柳树沿着河岸生长。有一天，他剥下一块树皮放进了嘴里。“我不小心尝了一下。”他说，就好像是不小心绊了一跤那样。斯通发现柳树皮没有肉桂那种辛温的甜味，事实上非常难吃。这种极其苦涩的滋味触动了受过教育的斯通牧师——他想起了金鸡纳树。斯通推断，既然疟疾常见于沼泽地带，而这里柳树丛生，那么柳树就很可能治愈这种疾病——至少他在6年后是这么解释的。为了研究柳树是否像金鸡纳树一样有用，斯通在某个夏天收集了一些柳树皮，放在面摆放烤炉边的一个袋子里。三个月后，柳树皮就被烘干，可以研磨成粉。于是这位牧师就开始用他的新型药粉治疗病人。这种药粉似乎有效——当他给病人服药后，便感到他们的热度减退，并有好转的趋势。但他没有想过，这些病人是否本来就会好转，也许放任不管的话还会好得更快。

但无论如何，斯通的成就在于发现了柳树皮的一项真正功效——退烧，尽管他误以为这代表着它能治愈疾病。它比奎宁便宜得多，所以正如斯通所希望的那样，到18 世纪末，柳树皮已经作为药物被广泛使用。1826 年，法国人亨利 · 勒鲁尝试分离柳树皮中的疑似活性成分，并首次取得了一定成功。两年后，约翰 · 毕希纳在慕尼黑成功将其提纯，并将浓缩后的药物命名为“水杨苷”。其他人也纷纷找到了类似的方法。人们发现，水杨苷会在人体中转化成为水杨酸，不过意大利化学家拉斐尔 · 皮里亚在1838 年证明，柳树皮也能直接产生水杨酸。但无论是水杨苷还是水杨酸，都具有糟糕的副作用，它们会破坏人体肠道，导致出血、腹泻和死亡。1853 年，法国药剂师夏尔 · 热拉尔找到了一种降低水杨酸腐蚀性的方****法。但他的兴趣主要在化学而非商业，因此在庆祝成功之后，他便将这种方法丢到了一边。还有几位德国化学家重复并改进了热拉尔的工作，但也都没能看到它的临床潜力。 

欧洲人口在19 世纪有所增长，这说明疟疾已经没那么流行。沼泽与湿地被抽干以供耕种，减少了疟疾发病量。这固然很好，但也让人们对奎宁和柳树皮的混淆进一步加深。疟疾病例减少，意味着对这种疾病的研究也在减少，这让人们迟迟不能区分退烧和治愈疾病之间的差别。在慕尼黑大学，化学家们仍在继续珀金已彻底失败的事业——人工合成奎宁。到1882 年，恩斯特 · 奥托 · 费舍尔和威廉 · 柯尼希斯在恩斯特的表兄埃米尔 · 费舍尔的指导下合成了一种新的化合物，他们认为这与奎宁十分相似。虽然他们错误设想了奎宁的分子结构，但这种新分子确实具有奎宁的退烧能力。这几位慕尼黑化学家注册了一项专利，并找了一家公司提供支持。他们选择的是一家染料制造商，位于法兰克福的梅斯特、卢修斯与勃鲁宁颜料工厂。他们在1882 年涉足了这项新业务，销售自己生产的退烧药，商品名为凯灵（Kairin），来自希腊语的“及时”一词。第二年，公司正式成立了一个制药部门，很快就大获成功。为此，公司需要简化自己的名字，于是更名为赫希斯特颜料工厂。

赫希斯特的新产品标志着染料企业深度参与药品制造的开始，也促使了一系列退烧药物的出现。有一个化学家团队看到凯灵因为其毒副作用而招致大量诟病，便向赫希斯特提供了他们研发的替代药物——安替比林（Antipyrine）。这些化学家根据自己所知介绍了这种药物，但他们知道的其实并不多。正如凯灵的研发团队一样，他们对药物结构的理解也有基础性错误。不过即使是现在，也很难根据药物的化学性质来预测其疗效，所以这个错误其实也没有那么严重。关键问题在于，他们只开展了几个非结构性的动物实验，在健康人和发烧病人身上也只试用了几剂药物。比起药物的退烧能力，其潜在危害更难被发现，而人们也还不太接受药物可能有害健康的理念。在最初使用这种药物时，赫希斯特还是表现出了一定的谨慎。他们在完成前期测试之后，只将药品发放给了愿意反馈其临床表现的医院。到1884 年，已有超过40 篇相关学术论文发表，而且大部分都取得了肯定性结论。所有人都觉得这差不多就够了。

萘是一种对人体具有毒性的煤焦油衍生物，不过毒性并不强。它是制作樟脑丸的主要原料，想要中毒身亡，得吃下不少才行。不过如果真的吞下足量樟脑丸，你的红细胞就会开始破裂。当斯特拉斯堡大学的医生在19 世纪80 年代开始给寄生虫感染患者服用萘时，他们对此还一无所知。在当时的时代背景下，要说他们是不知者不罪，似乎也可以接受。但当时动物实验已被证明能够用于发现未知毒性，医生不愿意在兔子身上实验，反而让病人来试用新药，这仍会让人感到气恼。到19 世纪末，用动物进行广泛的药物安全测试已成为可能，但很少有医生或化学家真正这么做。斯特拉斯堡大学医学院院长阿道夫 · 库斯莫尔让两名大一新生在感染寄生虫的病人身上测试萘的疗效。这两名学生分别是阿诺德 · 卡恩和保罗 · 赫普，他们依言完成测试后，既没发现明显疗效，也没看出什么问题。两人抱着乐观的态度，想随便碰碰运气，就又给一名并未感染寄生虫的发烧病人服用了萘。病人居然退烧了。他们在公开场合表示这项发现应归功于“一次幸运的意外”，说得好听，他们不过是愿意用别人的健康作为赌注罢了。

萘本应有刺鼻的气味，就和樟脑丸的气味一样，但成功让病人退烧的药物没有这种气味。卡恩和赫普随即发现，医院药房标为“萘”的药物根本不是萘，于是他们联系了生产厂商卡勒公司，想知道自己手里拿的到底是什么。结果他们发现，这种药物其实是乙酰苯胺，是一种有甜味、白色的苯胺衍生物。卡勒公司从卡恩和赫普这里得知了这种产品的潜在价值，但很难实现销售，因为乙酰苯胺是种常见化合物，他们无法保有专利权。他们的解决方式就是给它起了个新名字，叫作“退热冰”（Antifebrin），指望这个名字听着更诱人些。这个方法成效卓著，单是一个商标便足以让药物风靡一时。虽然医生们明知“退热冰”是什么东西，但比起较为便宜的“乙酰苯胺”，他们更喜欢在处方里使用这个价格不菲的名字。1889 年，一场流行性感冒席卷欧洲，让吃药退烧成了西方文化中根深蒂固的习惯。幸亏有卡勒和赫希斯特这样的公司，每个人都能买得起药，至于这些药物能让他们增寿还是减寿，反倒变得无关紧要。病人喜欢吃药，医生喜欢开药，制药企业喜欢卖药，皆大欢喜。药物让人感觉良好，因此人们相信它必定有所裨益。1896 年，赫希斯特开始销售退热冰的一种改良版本，称为氨基比林（Pyramidon）。其效力比原版要强三倍——这乍一听似乎很不错，但实际差异不过是让你少吃点儿药就能达到同样效果。像退热冰一样，氨基比林也成了畅销药。到1908 年，赫希斯特的经营业绩已经十分出色，还将因生产退热冰而业绩不俗的卡勒公司收购了。制药企业的前景一片光明。

弗里德里希 · 拜耳1825 年出生在科隆附近，他的父亲是一名丝织工人，他从14 岁起就在一家染料经销店当学徒。此时离威廉 · 珀金的染料大发现还有好几年，因此他们使用的染料都来自动植物，而不是苯胺。拜耳创办了一家企业，从事全欧洲的染料贸易，经营得十分成功。此时他遇见了一位志同道合的伙伴，名叫约翰 · 威斯考特，两人便开始合伙经营。1863 年，他们共同创办了弗里德里希 · 拜耳公司。公司稳步发展壮大，在拜耳与威斯考特于1880年、1881 年相继去世时，已有超过300 名员工。威斯考特和拜耳的后人继承了公司，将它改名为（文采乏善可陈的）“Farbenfabrikenvormals FriedrichBayer & Company”（曾被称为弗里德里希 · 拜耳公司的染料工厂）。他们出售股份以筹措资金，部分用作科研经费投入：组建实验室，聘请化学家。

其中一个新来的化学家名叫卡尔 · 杜伊斯贝格，刚满23 岁。杜伊斯贝格在1885 年读到了退热冰的药品说明，立刻意识到，这就是拜耳公司应当竞争的产品。他让公司生产了几个稍有差异的版本，其中有一种疗效不错。次年，拜耳公司就将非那西汀投放市场。尽管这种新药的销量已经十分可观，但杜伊斯贝格还在继续指导公司研发新的替代性药物。到1890 年，他已经成了拜耳公司的主要控制人。1893年，在与著名化学家约瑟夫 · 冯 · 梅灵的合作中，杜伊斯贝格和拜耳公司试验出了一种和非拉西汀结构类似的化合物——N—（4—羟苯基）乙酰胺。它很快被改名为对乙酰氨基酚，但又以同样的速度遭到了否定。**冯 · 梅灵总结说，它的效果不错，但对血液有害。**于是对乙酰氨基酚被当成废品而束之高阁。

△ 19世纪，化学实验室

当时赫希斯特生产的安替比林卖得不错，直到1934年，医生才发现安替比林会置人于死地。死亡案例不是很多，但也有一些。他们并没有开展试验、对比服药患者与未服药患者，发现这一点完全是因为安替比林导致的这种血液异常非常罕见，很容易识别。相较而言，退热冰导致的肝肾损伤则要隐蔽得多，被人们发现时已经是1948 年。倒不是它的危害比较小，而是肝肾的慢性衰退本来就较为常见，如果不是通过结构化试验，很难确定这些人的死因，因此人们花很长时间才把这种症状与药物联系起来。非那西汀也是一样，它研发于19 世纪80 年代，而要过将近一个世纪，才开始有人关注它对肾脏的伤害。1949 年，一个美国研究组报告了他们的发现，即人体会将非那西汀分解为两种化合物，一种是非那替汀，它是造成其毒性的主要物质，另一种其实就是对乙酰氨基酚，它主要负责带来疗效。以这种方式，对乙酰氨基酚重现于人们的视野中。这促使冯 · 梅灵修正了自己的观点，不再认为它过于危险、不堪使用。关于19 世纪90 年代的那次否决，普遍解释是冯·梅灵用于测试的化合物里掺进了杂质，从而导致了他的错误结论；而他自身是如此杰出，使人们50 年来都没能发现这一错误。 

到1897 年，拜耳公司的化学家已经研发出了水杨酸的多个衍生版本，期望从中找出保留所有疗效但危害最小的那一个。水杨酸会刺激胃黏膜，甚至能在上面烧出一个洞。**拜耳所研发的衍生物中也包括效果较为温和的阿司匹林（乙酰水杨酸），这正是此前法国化学家夏尔 · 热拉尔在1853 年制备出的那种化合物。**当时热拉尔仅仅发表了结果，没有进一步的动作。拜耳的员工对这种物质表现出极大的兴趣，但公司管理层之一海因里希 · 德莱塞却反对对其进行研究，理由是它会损害心脏。他的同事阿瑟 · 艾兴格林认为他说得不对，并要求开展临床试验，却遭到了否决。艾兴格林无视这种态度，安排在柏林的医生那里秘密开展关于阿司匹林的试验。如果将他看作邪恶的制药公司爪牙，将无助的病人置于风险之中，似乎并不恰当。因为艾兴格林那一代人都以为药物没什么长期风险，对化学家预测人体用药效果的能力也盲目乐观，他不是有意要无视风险，一切都是发自肺腑。在对柏林的病人进行药物测试之前，艾兴格林自己就先试用了一次。

△ 1900年，阿司匹林被正式作为药品出售柏林试验的结果非常出色，甚至超出了艾兴格林的期望。这种药物不仅能缓解发烧和风湿性关节炎的症状，而且副作用比水杨苷或水杨酸小。由于这些试验是背着德莱塞进行的，所以他对此仍然持反对意见。当德莱塞读到关于药物疗效的报道时，哪怕文章是出自独立执业的医生之手，他也仍然更笃信自己的成见。“这就是常见的柏林式吹牛，”德莱塞在报告上批注道，“这种产品根本没有价值。”卡尔 · 杜伊斯贝格为平息争论，便下令再做一次试验，结果证明艾兴格林是对的。随后，杜伊斯贝格就将公司的重心放到了这个产品上。由于阿司匹林的制造要用到乙酰化反应，而水杨苷的最初来源除了柳树之外还有绣线菊，艾兴格林就在“spirea”前加了一个“a”，并对字母略微做了些调整，便得到了新药的流通名：****阿司匹林（Aspirin）。拜尔公司在1933 年首次公开了阿司匹林的研发过程，那时正值纳粹上台的第二年。艾兴格林是犹太人，因此他完全没有被提及

本文所选片段摘录自《药物简史》，有删节，[英] 德劳因 · 伯奇 著，梁余音 译，2019年5月由中信 · 见识城邦出品，未经授权禁止转载。

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编辑 = Captain

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