把沉重的生命重新编程，跟上帝说一次NO_风闻

第172位讲者：黄卫人

深圳大学第一附属医院

（深圳市第二人民医院）

深圳市医学基因重编程技术

重点实验室主任

我想请大家先看两幅作品，它们都是深圳两位中学生画的，并都在国际上获奖。

我们看到这两幅画时会有一个共同的感触，它们的色彩非常鲜艳。花是红色、蝴蝶是红色、彩虹是红色，甚至连输液器也是红色。红色常令我们联想到鲜血。心理学有一个观点认为，一个人缺什么东西，就会对其表现出极大的渴望。因为这两幅画的作者都患有一种共同疾病，叫地中海贫血。

贫血，顾名思义，就是血液不足。

这些地中海贫血患儿的不幸在于上帝在创造生命时开小差留下了小小的BUG。上帝没有经过我们的允许，将这些折翼的天使带到了人间。

天使应该是长着美丽的翅膀自由自在飞翔。可当大家看到这样的画面时，是否会和我一样心情沉重。

是的，这是医院的病房，不管怎样装饰这个病房，不管搞得多么温馨，（都不能让他们快乐），因为他们每个周末不得不在这里度过，囚困于病房的方寸之间。

我想，他们无辜的眼神和求知的渴望一定会刺激着我们每个人的神经。上帝干嘛去了？为什么当初工作的时候，不能认真一点呢？

地中海贫血由来已久。

在现代医学史上，早在1925年，美国Cooley医生就首次报道这一疾病。

由于第一个病人来自地中海沿岸一个意大利家庭，后续又发现该地区存在多种这样的患儿，故此命名为地中海贫血。在我国，上世纪40年代，广东省也有地中海贫血的科学记录。

我们看这两幅血象图，第一幅是正常人血象，红细胞非常鲜艳。第二幅图是地贫患者血象，暗淡无光。

为什么正常人血液呈现红色呢？这是因为构成红细胞中最重要的血红蛋白由四个亚基组成，两个α亚基和两个β亚基，每一个亚基带一个血红素。这是由于血红蛋白这个特征而使红细胞显红色。

四亚基构成的血红蛋白具有一个非常重要的功能，即氧的携带和运输，以保障机体对氧的需求。

当血红蛋白任何亚基出现结构或功能异常，我们的氧气运输功能都将遭到损害。

那么哪些原因可导致血红蛋白亚基异常呢？我们知道基因序列决定了蛋白结构，因此当血红蛋白基因发生突变后，血红蛋白结构也就出现了异常。而地中海贫血的发生就源于这种原因。

下面再看一下有关地中海贫血的几个触目惊心数字。

第一个是30万，这是目前我国严重地中海贫血患者数量，他们需要长期、稳定输血治疗；第二个数字是3000万，这是我国地中海贫血基因携带者数量；考虑到每一个携带者背后都有一个家庭，按此估算，我国有超过一亿人口与地中海贫血有关。

红色部分是我国地中海贫血基因携带极其严重的省份。我们看到有台湾、海南、云贵川，有江西等，就在我们脚下的广东省，有超过10%的人口是地中海贫血基因携带者，而这个数字在广西则超过20%。这是一个什么概念？那就意味着每五个人中就有一个地贫基因携带者，这是多么严峻的现实。

其实，不单在我国，放眼全球地中海贫血的形势也是异常严峻。我们看到从地中海沿岸到东南亚，黄色部分全代表地中海贫血高发区。

英国一个知名医学杂志发表报告指出，全球有1.5%人口是β-地贫携带者，按全球总人口70亿估算，将超过1亿人群；有约5%人口是α-地贫携带者，也有3.5亿左右人群。

数据统计来看，地中海贫血是全球单基因遗传病携带人群最多疾病，接近5亿。对于我们而言，这将是一个巨大灾难。

关于地贫治疗，目前医院的基本策略为对症下药。红细胞出现异常则治疗基本原则那就补充红细胞。对轻型地中海贫血患者，临床上不建议进行治疗，对中型患者则需要择机补充。

但对刚才提到的我国30万严重地中海贫血患者而言，他们没有任何选择，必须长期输血治疗。

人体要维持正常氧气运输能力，血红蛋白中血红素必须保持在10g/L左右，因此输血需要保证体内血红素达到10g/L以上。

然而，通过输血尽管使血红素达标，但却带来另一严重问题。每200毫升血液含有将近200到250毫克铁，铁是我们身体内一种重要元素，但需要维持在一个相对稳定的水平。

当长期输血引发铁过量时，可产生大量应激反应因此多种脏器损伤而带来大量并发症。

比如，心率失常和心肌病、糖尿病、肝纤维化和肝硬化性腺发育不正常等等。所以对地中海贫血患者而言，在输血同时，还需长期药物除铁。

对目前地中海贫血的输血治疗而言可归纳出如下弊端。长期输血造成患者生活质量低下，进而引发心理状态不稳定；花费高昂，尤其终生输血对家庭更是一个巨大负担；血源紧张也是一大问题，因此造成常常无血可输的困境；此外还有较差感染的风险等。

所以，目前的输血疗法可以说治标不治本，那么对于地中海贫血患者而言，是否还有更好选择呢？

刚刚我们也提到α、β-珠蛋白基因异常是导致地中海贫血发生的根本原因。那么我们能否从这个角度入手进行疾病治疗呢？。

比如说对基因进行修补或替换，把错误的基因去掉，把正常的基因换上，从而恢复正常功能。这一策略能否实现呢？这就是我们团队正在努力探索的问题。

这个漂亮小姑娘来自我们海峡对面，同样是的罕见病患者，她患有一种被称为异染性脑白质营养不良，简称MLD的罕见病，由于基因突变而破坏了细胞代谢，最终导致出现神经系统退行性病变。

她一旦发病，就会出现运动失调、肌肉无力、四肢麻痹、语言障碍等表现，严重的是智力出现慢慢下降。如果得不到及时治疗，她将会很快在痛苦中离开这个世界。

MLD是源于ARSA基因缺陷，导致酶的分泌异常。与地中海贫血患者相比，她还有更不幸的一点，那就是目前无任何像输血缓解临床症状的任何措施。

她的妈妈辗转全球，最终找到我所工作的医院，我的同事为这位小患者制定了一套完整的基因治疗方案。通过为特定细胞转入一个正确基因而纠正损伤，通过自体骨髓移植最终实现了疾病治疗目的。

这是小患者做骨髓输血时照片。

非常幸运的是，六个月后，ARSA酶分泌能力逐渐恢复到正常值，她的言语开始流畅，情感表达也开始增强，运动协调能力得到显著改善。。

现在这位小朋友已开始在美国正常学习，并逐渐融入社会开始了正常生活。

刚才提到的策略是为这位小朋友增加了一个正常基因，就像我们打游戏时开外挂，相当于给她的错误基因开了一次外挂，重新为其安装一个正常基因。

那么，我们能否还有更好策略呢？假如你的基因突变了，我们可以对你的突变基因进行直接操作吗？就像我们临床的器官移植，摘除损坏器官，替换一个正常器官。

对于基因疾病，我们能否采取类似策略呢？其实最大挑战在于缺乏精准的手术刀。直到基因编辑走到我们面前。

基因编辑是一种能精准改变目地基因序列的DNA操作技术。跟外科手术类似，外科手术用手术刀去处理器官，而基因编辑则是用“基因编辑”手术刀来对基因进行操作。

基因编辑的发展也经历了若干年的艰苦探索。从上世纪80年代基因打靶开始，到后面的ZFN，到再后面的TELEN，很多研究机构都进行了大量研究，但均由于效率低、耗时费力等缺陷而一直没有得到大规模应用，难以走进临床。

直到2012年，一个非常高效简便的方法CRISPR-Cas9出现才峰回路转。该技术由于设计简单，靶向性强，短期内得到全面发展，在临床基因编辑领域更是有有不可估量的前景。

这个技术的问世，要感谢两位非常美丽的女士，一位是法国的卡彭蒂耶，另外一位是美国的杜德娜，她们第一次可以在基因层面进行精准编辑。那么在地中海贫血的治疗策略，我们如何用基因编辑方法，来做呢？

首先要抽取患者骨髓，因为骨髓中含有α或β-地贫基因异常的造血干细胞；然后采用CRISPR-Cas9技术对异常基因进行外科手术式操作，把它修复为一个正常的造血干细胞，让它恢复生命编程的能力，最终将这个细胞回输到体内，让患者摆脱因基因突变引起的疾病，恢复健康。

其实这以前是上帝的领域，但是现在人类终于可以通过基因技术的手段对生命进行干预，我们正在等待更多惊喜的出现。

在传统的罕见病治疗中，幸运的病种可以采取酶替代物的治疗，甚至于孤儿药、异体骨髓移植等方式，在早期发现以后进行干预。但所有的方法，都是治标不治本，只是有限缓解。

现在基因编辑技术所带来的疗法突破，将有机会对部分遗传性罕见疾病进行一劳永逸的根治，为罕见病的治疗，带来一个全新的视角。

在我上学的年代，我一直觉得遗传学很悲剧。为什么会这样讲？因为当你知道这个疾病发生，你无能为力，即使你知道是什么基因导致的，你还是无能为力。我们没有办法回到精子卵子的状态，上帝开小差，你也不能揍他……

但是以基因编辑技术为首的这些重编程技术，赋予了遗传学全新的意义，让我们可以“穿越”回去，对所有上帝不小心留下来的BUG进行修复，给生命一次重新编程的机会。

最后再和大家分享一幅画，这幅画也是地贫患儿的作品。我们看到孙悟空、蓝天、绿草，这是希望的颜色。孙悟空是一个从来不信邪的人，他用他的金箍棒降妖除魔，挑战玉皇大帝制定的不平规则。

现在，我们终于可以像孙悟空一样，利用现代生物技术这根金箍棒，将所有上帝开小差留下的BUG，所有的生命的不美好，重新编程，化腐朽为神奇。跟上帝说一次NO。

我想说，基因决定不了你的命运！